12月3日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)了PharmaMar公司和綠葉制藥聯(lián)合申報(bào)的5.1類新藥--注射用蘆比替定（商品名Zepzelca）的上市申請。這款創(chuàng)新藥物的獲批，進(jìn)一步豐富了轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的治療選擇，特別是在以鉑類為基礎(chǔ)的化療中或化療后腫瘤進(jìn)展的成人患者中，蘆比替定的出現(xiàn)為臨床醫(yī)生和患者提供了新的抗癌治療策略。
圖源：NMPA官網(wǎng)
一、研發(fā)背景
小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，其生物學(xué)特性決定了其快速生長和早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。由于多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，因此手術(shù)根治的機(jī)會(huì)有限。傳統(tǒng)的化療方案，尤其是以鉑類為基礎(chǔ)的化療，盡管能在一定程度上延長患者的生存期，但其總體療效并不理想，且易產(chǎn)生耐藥性和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這種現(xiàn)狀使得小細(xì)胞肺癌的治療成為了一個(gè)亟待解決的問題，也促使科研人員不斷尋求新的有效治療藥物。
蘆比替定（Zepzelca）正是在這一背景下誕生的一種新型抗癌藥物。它是由PharmaMar公司和綠葉制藥共同研發(fā)的，其研發(fā)靈感來源于海鞘Ecteinacidia turbinata中的一種海洋化合物ET-736。通過化學(xué)修飾，將ET-736中的氫原子替換為甲氧基，蘆比替定獲得了更強(qiáng)的抗腫瘤活性。這一創(chuàng)新性的研發(fā)思路不僅拓寬了抗癌藥物的來源，也為小細(xì)胞肺癌的治療帶來了新的希望。
二、作用機(jī)制
蘆比替定作為一種選擇性的致癌基因轉(zhuǎn)錄抑制劑，具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制。首先，它能夠抑制腫瘤基因的轉(zhuǎn)錄過程，這是腫瘤細(xì)胞生長和增殖所依賴的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過阻斷這些關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，蘆比替定能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長和分裂，從而達(dá)到治療目的。其次，蘆比替定還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞生長和擴(kuò)散的重要場所，蘆比替定通過調(diào)節(jié)其中的免疫細(xì)胞和血管生成等因素，能夠進(jìn)一步抑制腫瘤的發(fā)展。
小細(xì)胞肺癌是一種轉(zhuǎn)錄依賴性疾病，其腫瘤細(xì)胞的生長和增殖高度依賴于特定基因的轉(zhuǎn)錄過程。蘆比替定正是針對(duì)這一特點(diǎn)，通過抑制這些關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊。此外，蘆比替定的雙重作用機(jī)制也使其在治療小細(xì)胞肺癌方面具有更強(qiáng)的療效和更低的不良反應(yīng)。
三、臨床試驗(yàn)結(jié)果
蘆比替定的上市申請基于在中國開展的一系列臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)包括單臂、包含劑量遞增及擴(kuò)展的臨床研究目的為評(píng)估蘆比替定在含SCLC在內(nèi)的中國實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、劑量限制性毒性（DLT）、推薦劑量（RD）、初步療效和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，蘆比替定在二線治療中國SCLC患者中具有顯著的抗腫瘤療效及可控的安全性。在復(fù)發(fā)性SCLC受試者中，由獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)（IRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）達(dá)到45.5%，這意味著超過一半的患者在接受蘆比替定治療后，其腫瘤出現(xiàn)了明顯的縮小或消失。蘆比替定的中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDOR）為4.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（OS）為11.0個(gè)月。這些數(shù)據(jù)均表明，蘆比替定在治療小細(xì)胞肺癌方面具有顯著的療效，能夠?yàn)榛颊邘砩嫫诘难娱L和生活質(zhì)量的改善。
此外，根據(jù)患者鉑類治療的敏感性進(jìn)行的分層分析顯示，敏感復(fù)發(fā)（即無化療間隔CTFI≥90天的患者）對(duì)蘆比替定的應(yīng)答優(yōu)于耐藥復(fù)發(fā)（即CTFI＜90天的患者）。在敏感復(fù)發(fā)患者中，IRC評(píng)估的ORR、中位DOR、PFS和OS均優(yōu)于耐藥復(fù)發(fā)患者。這一結(jié)果不僅為臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)提供了重要參考，也進(jìn)一步驗(yàn)證了蘆比替定在特定患者群體中的療效和安全性。
四、市場前景與展望
蘆比替定的成功上市，為SCLC患者提供了新的治療選擇。然而，作為一種新型抗癌藥物，蘆比替定的應(yīng)用前景還遠(yuǎn)不止于此。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，該藥仍在開展新的臨床試驗(yàn)，拓展適應(yīng)癥范圍。
首先，蘆比替定有望與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用，提高療效并降低不良反應(yīng)。例如，2024年10月15日，Jazz Pharmaceuticals官宣蘆比替定與阿替利珠單抗聯(lián)用方案的積極臨床結(jié)果。該聯(lián)用方案在一線維持治療（PD-L1+化療誘導(dǎo)治療后）廣泛期小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到了OS和PFS主要終點(diǎn)。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了蘆比替定在SCLC治療中的潛力，并為其與其他免疫療法或靶向療法的聯(lián)合應(yīng)用提供了有力支持。
另外，蘆比替定還有望在其他類型的惡性腫瘤中發(fā)揮治療作用。由于蘆比替定的作用機(jī)制涉及轉(zhuǎn)錄抑制和腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等多個(gè)方面，因此其可能對(duì)其他具有轉(zhuǎn)錄依賴性的腫瘤也具有一定的療效。未來，隨著對(duì)蘆比替定作用機(jī)制的深入研究和臨床試驗(yàn)的廣泛開展，我們有望看到該藥物在更多類型惡性腫瘤中的應(yīng)用。
五、結(jié)語
除了在臨床應(yīng)用方面的前景廣闊外，蘆比替定的研發(fā)成功也為我們提供了寶貴的啟示。海洋作為地球上最大的生物資源庫，蘊(yùn)含著豐富的生物多樣性和獨(dú)特的生物活性物質(zhì)。蘆比替定的研發(fā)過程正是利用了海洋中的生物活性物質(zhì)，通過化學(xué)修飾和藥效學(xué)研究，最終開發(fā)出了一種具有顯著療效和良好安全性的新型抗癌藥物。這一成功案例不僅為我們提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)借鑒，也為我們未來的抗癌藥物研發(fā)提供了新的思路和方向。
總之，蘆比替定的獲批上市為轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的治療選擇。這一成果不僅體現(xiàn)了現(xiàn)代制藥工業(yè)的創(chuàng)新精神和科技實(shí)力，也為人類健康事業(yè)做出了重要貢獻(xiàn)。
參考來源
[1]中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)
[2]中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）優(yōu)先審評(píng)公示
[3]Barreca M, Spanò V, Montalbano A, et al. Marine anticancer agents: An overview with a particular focus on their chemical classes[J]. Marine drugs, 2020, 18(12): 619.
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