抗癌新藥！綠葉制藥「蘆比替定」獲批上市

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作者：Aiden 來源：CPHI制藥在線

2024-12-04

12月3日，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準了PharmaMar公司和綠葉制藥聯(lián)合申報的5.1類新藥--注射用蘆比替定的上市申請。

12月3日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準了PharmaMar公司和綠葉制藥聯(lián)合申報的5.1類新藥--注射用蘆比替定（商品名Zepzelca）的上市申請。這款創(chuàng)新藥物的獲批，進一步豐富了轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）患者的治療選擇，特別是在以鉑類為基礎的化療中或化療后腫瘤進展的成人患者中，蘆比替定的出現(xiàn)為臨床醫(yī)生和患者提供了新的抗癌治療策略。

圖源：NMPA官網(wǎng)

一、研發(fā)背景

小細胞肺癌（SCLC）是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，其生物學特性決定了其快速生長和早期遠處轉(zhuǎn)移的特點。由于多數(shù)患者在確診時已處于晚期，因此手術根治的機會有限。傳統(tǒng)的化療方案，尤其是以鉑類為基礎的化療，盡管能在一定程度上延長患者的生存期，但其總體療效并不理想，且易產(chǎn)生耐藥性和嚴重的不良反應。這種現(xiàn)狀使得小細胞肺癌的治療成為了一個亟待解決的問題，也促使科研人員不斷尋求新的有效治療藥物。

蘆比替定（Zepzelca）正是在這一背景下誕生的一種新型抗癌藥物。它是由PharmaMar公司和綠葉制藥共同研發(fā)的，其研發(fā)靈感來源于海鞘Ecteinacidia turbinata中的一種海洋化合物ET-736。通過化學修飾，將ET-736中的氫原子替換為甲氧基，蘆比替定獲得了更強的抗腫瘤活性。這一創(chuàng)新性的研發(fā)思路不僅拓寬了抗癌藥物的來源，也為小細胞肺癌的治療帶來了新的希望。

二、作用機制

蘆比替定作為一種選擇性的致癌基因轉(zhuǎn)錄抑制劑，具有獨特的雙重作用機制。首先，它能夠抑制腫瘤基因的轉(zhuǎn)錄過程，這是腫瘤細胞生長和增殖所依賴的關鍵環(huán)節(jié)。通過阻斷這些關鍵基因的轉(zhuǎn)錄，蘆比替定能夠有效地抑制腫瘤細胞的生長和分裂，從而達到治療目的。其次，蘆比替定還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，進一步發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞生長和擴散的重要場所，蘆比替定通過調(diào)節(jié)其中的免疫細胞和血管生成等因素，能夠進一步抑制腫瘤的發(fā)展。

小細胞肺癌是一種轉(zhuǎn)錄依賴性疾病，其腫瘤細胞的生長和增殖高度依賴于特定基因的轉(zhuǎn)錄過程。蘆比替定正是針對這一特點，通過抑制這些關鍵基因的轉(zhuǎn)錄，實現(xiàn)了對腫瘤細胞的精準打擊。此外，蘆比替定的雙重作用機制也使其在治療小細胞肺癌方面具有更強的療效和更低的不良反應。

三、臨床試驗結(jié)果

蘆比替定的上市申請基于在中國開展的一系列臨床試驗。這些試驗包括單臂、包含劑量遞增及擴展的臨床研究目的為評估蘆比替定在含SCLC在內(nèi)的中國實體瘤患者的安全性、耐受性、劑量限制性毒性（DLT）、推薦劑量（RD）、初步療效和藥代動力學（PK）特征。

臨床試驗結(jié)果顯示，蘆比替定在二線治療中國SCLC患者中具有顯著的抗腫瘤療效及可控的安全性。在復發(fā)性SCLC受試者中，由獨立評估委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）達到45.5%，這意味著超過一半的患者在接受蘆比替定治療后，其腫瘤出現(xiàn)了明顯的縮小或消失。蘆比替定的中位持續(xù)緩解時間（mDOR）為4.2個月，中位無進展生存期（PFS）為5.6個月，中位總生存期（OS）為11.0個月。這些數(shù)據(jù)均表明，蘆比替定在治療小細胞肺癌方面具有顯著的療效，能夠為患者帶來生存期的延長和生活質(zhì)量的改善。

此外，根據(jù)患者鉑類治療的敏感性進行的分層分析顯示，敏感復發(fā)（即無化療間隔CTFI≥90天的患者）對蘆比替定的應答優(yōu)于耐藥復發(fā)（即CTFI＜90天的患者）。在敏感復發(fā)患者中，IRC評估的ORR、中位DOR、PFS和OS均優(yōu)于耐藥復發(fā)患者。這一結(jié)果不僅為臨床醫(yī)生在選擇治療方案時提供了重要參考，也進一步驗證了蘆比替定在特定患者群體中的療效和安全性。

四、市場前景與展望

蘆比替定的成功上市，為SCLC患者提供了新的治療選擇。然而，作為一種新型抗癌藥物，蘆比替定的應用前景還遠不止于此。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，該藥仍在開展新的臨床試驗，拓展適應癥范圍。

首先，蘆比替定有望與其他抗癌藥物聯(lián)合應用，提高療效并降低不良反應。例如，2024年10月15日，Jazz Pharmaceuticals官宣蘆比替定與阿替利珠單抗聯(lián)用方案的積極臨床結(jié)果。該聯(lián)用方案在一線維持治療（PD-L1+化療誘導治療后）廣泛期小細胞肺癌的III期臨床試驗中，達到了OS和PFS主要終點。這一結(jié)果進一步證實了蘆比替定在SCLC治療中的潛力，并為其與其他免疫療法或靶向療法的聯(lián)合應用提供了有力支持。

另外，蘆比替定還有望在其他類型的惡性腫瘤中發(fā)揮治療作用。由于蘆比替定的作用機制涉及轉(zhuǎn)錄抑制和腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等多個方面，因此其可能對其他具有轉(zhuǎn)錄依賴性的腫瘤也具有一定的療效。未來，隨著對蘆比替定作用機制的深入研究和臨床試驗的廣泛開展，我們有望看到該藥物在更多類型惡性腫瘤中的應用。

五、結(jié)語

除了在臨床應用方面的前景廣闊外，蘆比替定的研發(fā)成功也為我們提供了寶貴的啟示。海洋作為地球上最大的生物資源庫，蘊含著豐富的生物多樣性和獨特的生物活性物質(zhì)。蘆比替定的研發(fā)過程正是利用了海洋中的生物活性物質(zhì)，通過化學修飾和藥效學研究，最終開發(fā)出了一種具有顯著療效和良好安全性的新型抗癌藥物。這一成功案例不僅為我們提供了寶貴的經(jīng)驗借鑒，也為我們未來的抗癌藥物研發(fā)提供了新的思路和方向。

總之，蘆比替定的獲批上市為轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌患者帶來了新的治療選擇。這一成果不僅體現(xiàn)了現(xiàn)代制藥工業(yè)的創(chuàng)新精神和科技實力，也為人類健康事業(yè)做出了重要貢獻。

參考來源

[1]中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)

[2]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）優(yōu)先審評公示

[3]Barreca M, Spanò V, Montalbano A, et al. Marine anticancer agents: An overview with a particular focus on their chemical classes[J]. Marine drugs, 2020, 18(12): 619.

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