內源性逆轉錄病毒（endogenous retroviruse，ERV）起源于生物進化過程中外源逆轉錄病毒對宿主生殖細胞的感染與整合，繼而通過孟德爾遺傳方式被后代遺傳下來，在人類基因組中約占8%。
盡管大部分ERV由于突變、插入、缺失以及截短的積累而失去了編碼蛋白的能力，但在特定的生理和病理條件下，ERV能夠通過遺傳及表觀遺傳機制發(fā)揮重要作用，例如胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展、神經退行性疾病等。還有研究表明，ERV的重新激活與衰老有關，然而，它們重新激活的機制及其對衰老與衰老相關疾病的作用尚未得到充分探索。
近日，杭州師范大學基礎醫(yī)學院叢羽生教授團隊在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Reactivation of senescence-associated endogenous retroviruses by ATF3 drives interferon signaling in aging 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)衰老過程中衰老相關內源性逆轉錄病毒的激活驅動干擾素反應。
該研究表明，轉錄因子ATF3對衰老相關內源性逆轉錄病毒的再激活，驅動衰老中的干擾素信號傳導。
在這項研究中，研究團隊鑒定出一類在衰老細胞中重新激活的內源性逆轉錄病毒——衰老相關內源性逆轉錄病毒（senescence-associated ERV，簡稱SA-ERV）。
這些SA-ERV可以通過轉錄因子ATF3進行雙向轉錄激活，產生雙鏈RNA（dsRNA），這些dsRNA激活RIG-I/MDA5-MAVS信號通路，并在衰老的成纖維細胞中觸發(fā)I型干擾素（IFN-I）反應以及衰老相關分泌表型。
與此一致，在健康老年人和Hutchinson-Gilford早衰綜合征患者的組織中同樣發(fā)現(xiàn)了ATF3和SA-ERV表達的協(xié)同增加以及IFN-I反應的增強。此外，在老年人血液中觀察到來自SA-ERV的dsRNA積累和IFN-β水平的升高。
這些結果揭示了SA-ERV通過ATF3重新激活的先前未知的機制，并闡明了SA-ERV作為衰老的重要組成部分及標志。
ATF3激活SA-ERV并導致刺激干擾素應答和炎癥細胞因子表達的正反饋回路
長期以來，內源性逆轉錄病毒（ERV）一直被認為是基因組中的“垃圾序列”。然而，越來越多的證據表明了ERV在生命活動中的重要作用。這一研究揭示了SA-ERV的激活是衰老的一個標志，并且促進了衰老相關表型，對理解衰老以及抗衰老干預的治療策略具有重要意義。ATF3通過激活SA-ERV并隨之誘導病毒防御與IFN-I反應，是細胞和個體衰老的內在機制。值得注意的是，衰老過程中發(fā)生的慢性、無菌、低度炎癥，也被稱為“炎癥衰老”，是衰老的一個標志，并且促進了衰老相關疾病的發(fā)生。
總的來說，該研究鑒定了衰老相關的特定ERV元件（SA-ERV），揭示了導致SA-ERV激活和IFN-I反應的機制，提出了抑制SA-ERV激活有助于改善個體健康，以及開發(fā)有前景的抗衰老干預策略的可能性。
杭州師范大學基礎醫(yī)學院副教授毛劍、講師張倩、博士研究生莊洋為該論文共同第一作者，叢羽生教授、毛劍副教授為共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00745-6
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
