今日，信諾維醫(yī)藥宣布，公司在研1類新藥——福諾巴坦/亞胺培南/西司他丁，已于近日向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）提交了Pre-NDA申請(qǐng)。此次申請(qǐng)是基于 XNW4107-302 的研究結(jié)果。

       上述三聯(lián)藥物有望成為全球首 款廣譜，且對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、銅綠假單胞菌（CRPA）和腸桿菌（CRE）三大碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）具有強(qiáng)大抗菌活性的新型β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BL/BLI）藥品。其中，福諾巴坦（XNW4107）是信諾維自主研發(fā)的創(chuàng)新型β-內(nèi)酰胺酶類抑制劑，針對(duì)迫切需要解決的三大碳青霉烯耐藥菌擁有非常好的抗菌活性，有望與亞胺培南以及西司他丁聯(lián)合應(yīng)用，未來(lái)市場(chǎng)潛力巨大。

       關(guān)于XNW4107-302

       XNW4107-302 研究是一項(xiàng)前瞻性、國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)、陽(yáng)性藥物對(duì)照的III期注冊(cè)性研究，旨在評(píng)估福諾巴坦/亞胺培南/西司他丁相較于注射用亞胺西瑞（瑞來(lái)巴坦/亞胺培南/西司他?。┰谥委熡筛锾m氏陰性菌感染引起的醫(yī)院獲得性肺炎（HABP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VABP）受試者中的有效性、安全性和耐受性。

       研究結(jié)果顯示，在主要研究終點(diǎn)——第 14 天全因死亡率方面，福諾巴坦/亞胺培南/西司他丁達(dá)到了非劣效性結(jié)果。此外，在臨床治療成功率和耐藥菌微生物清除率方面，福諾巴坦/亞胺培南/西司他丁表現(xiàn)出比對(duì)照藥更優(yōu)異的結(jié)果。同時(shí)，福諾巴坦/亞胺培南/西司他丁顯示出良好的耐受性，在整個(gè)臨床研究過(guò)程中表現(xiàn)出良好的安全性特征。

       關(guān)于福諾巴坦

       XNW4107為信諾維自主研發(fā)的新一代β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；在體外，XNW4107能夠有效抑制OXA類β-內(nèi)酰胺酶，這類酶是鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯耐藥的主要機(jī)制，而同類已上市或在研產(chǎn)品都缺乏對(duì)OXA的抑制活性。此外，在體內(nèi)，XNW4107展示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與亞胺培南相似，方便臨床與亞胺培南聯(lián)合使用。

       關(guān)于β-內(nèi)酰胺酶類抑制劑

       抗生素的使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌耐藥的問(wèn)題，其中一個(gè)產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制是細(xì)菌會(huì)分泌出β-內(nèi)酰胺酶，從而影響β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以拮抗β-內(nèi)酰胺酶的作用，與β-內(nèi)酰胺類抗生素組合成復(fù)方制劑可避免細(xì)菌耐藥性，增強(qiáng)抗菌效果。

       β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶與小分子β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)合，恢復(fù)耐藥細(xì)菌對(duì)小分子抗生素的敏感性，以達(dá)到抗菌的作用。臨床上常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦等。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，舒巴坦系列、他唑巴坦系列、克拉維酸系列、阿維巴坦系列組成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)200億元左右，占全身用抗細(xì)菌藥規(guī)模份額由2019年的23%，提高到2023年的28%。

       鑒于國(guó)內(nèi)抗CRO藥物的短缺，當(dāng)前多個(gè)領(lǐng)頭醫(yī)藥公司都致力于研發(fā)本土β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，并探索其與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用的活性，以期開(kāi)發(fā)包含上述藥物的β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，適應(yīng)癥集中于抗CRO領(lǐng)域。

       除信諾維外，云頂新耀的Taniborbactam（VNRX-5133）是一種可阻斷B類碳青霉烯酶的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能夠同時(shí)抑制絲氨酸和金屬β-內(nèi)酰胺酶，其與頭孢吡肟聯(lián)合使用的III期研究正在進(jìn)行。復(fù)星醫(yī)藥與明治制果藥業(yè)共同開(kāi)發(fā)的OP0595是一種對(duì)A和C類β-內(nèi)酰胺酶具有活性的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其與頭孢吡肟或氨曲南聯(lián)合給藥，針對(duì)治療方案有限的成人需氧革蘭陰性菌感染已于中國(guó)境內(nèi)啟動(dòng)兩項(xiàng)III期臨床研究。

       2019年，默沙東開(kāi)發(fā)的新型β-內(nèi)酰胺類三藥復(fù)合制劑亞胺培南/西司他丁鈉/雷利巴坦（亞胺西瑞）上市，用于治療CRO感染導(dǎo)致的疾病，是目前唯一獲批的三藥復(fù)合制劑。2024年12 月，該組合療法在國(guó)內(nèi)獲批上市，適用于治療18歲及以上患者由敏感革蘭陰性菌引起的下列感染：HABP/VABP、治療藥物選擇有限或無(wú)替代治療的復(fù)雜性尿路感染（cUTI）（包括腎盂腎炎）、治療藥物選擇有限或無(wú)替代治療的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）。

       信諾維開(kāi)發(fā)的福諾巴坦與亞胺培南/西司他丁鈉的三藥復(fù)合制劑，有望實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)“零”的突破，為抗CRO感染提供更多選擇，同時(shí)為本土抗感染藥物的研發(fā)注入信心。

       關(guān)于細(xì)菌耐藥

       近些年，細(xì)菌對(duì)抗菌藥的進(jìn)化及交叉耐藥性的產(chǎn)生使得已有的抗菌藥療效下降，耐藥菌感染逐漸成為嚴(yán)重威脅人類健康的問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織指出抗菌藥耐藥性是對(duì)目前全球衛(wèi)生、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一。據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì)，到2030 年，某些國(guó)家對(duì)常用抗菌藥的耐藥率可能超過(guò)40%-60%，如果不采取行動(dòng)，到2050 年抗菌藥耐藥性將造成1000 萬(wàn)人死亡，甚至超過(guò)2050 年癌癥的死亡人數(shù)。

       多重耐藥性革蘭陰性桿菌（MDR-GNB）是一類特殊的革蘭陰性細(xì)菌。過(guò)去幾年的研究已證明由MDR-GNB 引起的感染流行率顯著增加，革蘭陰性菌中的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及綠膿桿菌已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重院內(nèi)感染的主因，容易引發(fā)泌尿系統(tǒng)、肺、腹腔及血流感染等廣泛感染。WHO 已將MDR-GNB 定為嚴(yán)重威脅，并且正在成為全球公共衛(wèi)生的最大挑戰(zhàn)，可能造成經(jīng)濟(jì)資源嚴(yán)重?fù)p失。我國(guó)MDR-GNB 耐藥性問(wèn)題同樣比較嚴(yán)峻，根據(jù)2023 年全國(guó)細(xì)菌監(jiān)測(cè)報(bào)告，碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌的檢出率保持高位。

       根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2018-2019 年我國(guó)多重耐藥性革蘭陰性桿菌抗菌藥物保持穩(wěn)定增長(zhǎng)，2020 年由于疫情原因，市場(chǎng)規(guī)模同比小幅下降，2021 年市場(chǎng)恢復(fù)，2022 年集采和疫情原因再次下降，從2018 年的191 億元到2023 年的178 億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率-1.3%。展望后市，弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)2023 年到2027 年，市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至193 億元，復(fù)合增長(zhǎng)率2%，主要由于大類抗菌藥將會(huì)面臨國(guó)家集采導(dǎo)致銷售額降低，后續(xù)市場(chǎng)規(guī)模將保持平穩(wěn)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030 年達(dá)到225 億元。

我國(guó)多重耐藥性革蘭陰性桿菌抗菌藥物市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)

       關(guān)于信諾維

       信諾維成立于2017年，是一家兼具科研實(shí)力和商業(yè)化能力的平臺(tái)型創(chuàng)新藥公司?；谧灾鲃?chuàng)新的靶向治療、抗感染和PROTAC三大技術(shù)平臺(tái)，信諾維已形成BLI抑制劑、EZH2抑制劑、hURAT1抑制劑以及新一代ADC等創(chuàng)新藥管線，覆蓋腫瘤、抗感染和代謝等疾病領(lǐng)域。目前公司已有多個(gè)產(chǎn)品處于臨床研發(fā)階段。

       依托優(yōu)秀的產(chǎn)品數(shù)據(jù)和對(duì)外授權(quán)能力，信諾維與國(guó)內(nèi)外知名公司已達(dá)成數(shù)項(xiàng)對(duì)外授權(quán)合作，總金額數(shù)十億美元。

       參考資料

       1、公司官網(wǎng)

       2、E藥學(xué)苑、飛派文獻(xiàn)CRO

       3、長(zhǎng)城證券