固有免疫是宿主抵御病原體的第一道防線。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，模式識(shí)別受體（PRR）檢測微生物成分并觸發(fā)固有免疫應(yīng)答。作為細(xì)胞內(nèi)的PRR， cGAS識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中的微生物或宿主來源的DNA并產(chǎn)生cGAMP， cGAMP與STING結(jié)合并導(dǎo)致STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出。
誘導(dǎo)自噬是cGAS-STING通路的一個(gè)古老功能，通過該通路，自噬貨物被運(yùn)送到溶酶體降解。然而，溶酶體本身的功能是否也受到cGAS-STING通路的調(diào)節(jié)，目前尚不清楚。
2024年12月16日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院萬偉研究員、浙江大學(xué)國際健康研究院劉偉教授及湖南第一師范學(xué)院許銀豐副教授等，在 Immunity 期刊發(fā)表了題為：The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance 的研究論文。
該研究表明，cGAS-STING通路激活轉(zhuǎn)錄因子TFEB，刺激溶酶體生物發(fā)生和病原體清除，從而揭示了cGAS-STING通路的一個(gè)新的重要功能——誘導(dǎo)溶酶體生物發(fā)生。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING通路通過獨(dú)立于其下游蛋白激酶TANK結(jié)合激酶1（TBK1）的溶酶體生物發(fā)生過程，來上調(diào)溶酶體活性。
STING的激活通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）及其同源轉(zhuǎn)錄因子TFE3和MITF的核轉(zhuǎn)位，來增強(qiáng)溶酶體的生物發(fā)生。STING的誘導(dǎo)GABA A型受體相關(guān)蛋白（GABARAP）脂質(zhì)化，這是一種自噬相關(guān)蛋白，位于STING囊泡上，負(fù)責(zé)TFEB的激活。
膜結(jié)合的GABARAP隔離了GTP酶激活蛋白卵巢濾泡激素（FLCN）和FLCN相互作用蛋白（FNIP）復(fù)合體，以阻止其對RagC和RagD的功能，解除了mTORC1依賴的磷酸化和TFEB失活。
在功能上，STING誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)溶酶體生物發(fā)生促進(jìn)了胞質(zhì)DNA和入侵病原體的清除。因此，這些發(fā)現(xiàn)揭示了誘導(dǎo)溶酶體生物發(fā)生是cGAS-STING通路的另一個(gè)重要功能。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
• cGAS-STING通路可增強(qiáng)溶酶體活性；
• STING的激活足以激活TFEB，從而刺激溶酶體的生物發(fā)生；
• STING誘導(dǎo)的GABARAP脂質(zhì)化介導(dǎo)TFEB激活；
• STING誘導(dǎo)的溶酶體生物發(fā)生有助于病原體的清除；
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00532-6
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