千紙鶴有著優(yōu)雅的紙翅膀和棱角分明的喙，這是依靠對稱的折疊模式來實現(xiàn)優(yōu)美的外形。這種對稱性反映了真實鳥類的左右兩側的平衡，并使得我們可以用更少的步驟折疊處復雜的紙鶴。但為了區(qū)分千紙鶴的頭和尾，必須擺脫嚴格對稱，在一端進行一步額外的步驟折疊出喙，這種這種微妙的變化允許了完美對稱無法實現(xiàn)的獨特特征。
從疊千紙鶴得到靈感，David Baker 團隊和 Neil King 團隊將不對稱性引入了蛋白質(zhì)納米籠（protein nanocage）的設計中，構建出了比之前設計的大得多的蛋白質(zhì)納米籠（直徑可達100納米，是AAV病毒衣殼體積的90倍），這種新型蛋白質(zhì)納米籠可作為先進的遞送載體，將治療藥物遞送到體內(nèi)的精確位置，實現(xiàn)更安全有效的治療。
這兩篇論文于2024年12月18日在 Nature 期刊上線，第一篇論文題為：Four-component protein nanocages designed by programmed symmetry breaking，來自 David Baker 團隊，第二篇論文題為：Hierarchical design of pseudosymmetric protein nanocages，來自 Neil King 團隊。
Neil King 曾是 David Baker 實驗室博士后，現(xiàn)為 David Baker 教授領導的華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所的副教授。
自2012年開始，David Baker 團隊就開始利用蛋白質(zhì)設計來構建嚴格對稱的蛋白質(zhì)納米籠（protein nanocage），這些蛋白質(zhì)納米籠可作為治療性抗體、疫苗，還可用作藥物遞送載體。
David Baker教授
天然的和設計的蛋白質(zhì)納米籠由一種或多種獨特的成分組成，它們以四面體、八面體和二十面體點群對稱排列。病毒是建造復雜結構的大師，通過細微破壞對稱性，實現(xiàn)更復雜的結構，例如，在二十面體的情況下，病毒可以通過在五邊形子結構之間摻入不同數(shù)量的六邊形，來實現(xiàn)更大的、更復雜的、更高的三角剖分（triangulation，簡稱T）數(shù)構型，從而在不改變曲率的情況下擴展結構。病毒通過將相同亞基的不同構象（準對稱）或密切相關但不同的亞基（贗對稱）置于對稱的非等效位置，實現(xiàn)了這種對稱性破缺（symmetry breaking）。
通過這種對稱性破缺獲得更高T值的二十面體結構，對于病毒的功能至關重要，例如包裝和遞送大型核酸貨物的能力。同樣，重新設計更高T值的蛋白質(zhì)組件可以實現(xiàn)核酸遞送的新方法，并且由于納米顆粒免疫原的效力可以隨著展示效價的提高而提高，因此可以開發(fā)出更強效的疫苗。
然而，盡管蛋白質(zhì)設計在設計由相同相互作用的亞基組裝而成的對稱裝配體方面取得了相當大的成功，但在非對稱等效位置上設計多個相同或幾乎相同的蛋白質(zhì)鏈仍然是一個尚未解決的挑戰(zhàn)。
在這兩項新研究中，研究團隊利用Pseudosymmetry（贗對稱），設計形狀相似但不完全相同的蛋白質(zhì)組件，進而組裝出蛋白質(zhì)納米籠。
這些蛋白質(zhì)納米籠包含240個、540個甚至960個蛋白質(zhì)亞基結構，這是迄今為止最大的蛋白質(zhì)納米籠。其最大直徑可達96納米，體積比目前最常用的體內(nèi)基因治療遞送載體——AAV病毒衣殼大90倍。
這些新型蛋白質(zhì)納米籠不僅體積更大，而且結構也復雜得多，其包含了四種不同的蛋白質(zhì)鏈以及它們之間組成的六種獨特的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面，所有蛋白質(zhì)都是從頭設計的。
這項研究揭示了大型病毒衣殼結構形成的秘密，并為生物醫(yī)學應用（例如細胞靶向和基因遞送）的類似結構設計鋪平了道路。
研究團隊還利用了病毒的準對稱（Quasisymmetry），也就是相同蛋白亞基在不同環(huán)境下采取不同的構象，設計這些形式的轉變需要非凡的計算精度，從而產(chǎn)生了具有全新架構的蛋白質(zhì)納米籠，這些結構非常獨特，在自然界中從未發(fā)現(xiàn)過。
此外，David Baker 團隊進一步探索了設計的蛋白質(zhì)納米籠的遞送應用，研究團隊設計了去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）微型Binder，ASGPR是一種內(nèi)吞內(nèi)化受體，僅在肝細胞表面表達。該受體已被用于遞送治療性寡核苷酸（例如siRNA），以及肝臟特異性LYTAC（溶酶體靶向嵌合體）介導的蛋白質(zhì)降解。研究團隊在二十面體蛋白質(zhì)納米籠表面展示了60個ASGPR微型Binder，構建了ASGPR籠，并使用抗His tag-Alexa-488抗體標記ASGPR籠，與肝癌細胞系孵育。共聚焦成像顯示，ASGPR籠在細胞內(nèi)大量積聚，這一結果表明，從頭設計的大型蛋白質(zhì)納米籠可以被細胞內(nèi)化，用于遞送或LYTAC應用。
這兩篇 Nature 論文的側重點有所不同，David Baker 團隊設計了最大直徑為75納米、包含240個亞基的蛋白質(zhì)納米籠，并進一步驗證了其可用于向細胞內(nèi)遞送抗體。而 Neil King 團隊則致力于設計更大尺寸的蛋白質(zhì)納米籠——直徑達96納米、包含960個亞基的蛋白質(zhì)納米籠。
總的來說，這些超大尺寸的從頭設計組裝的蛋白質(zhì)納米籠代表了蛋白質(zhì)設計的重大進步。突破對稱性的局限，為創(chuàng)造更復雜、更接近生命系統(tǒng)中優(yōu)雅功能的分子工具打開了大門。這些蛋白質(zhì)納米籠可作為疫苗骨架和靶向藥物遞送載體，有望重塑我們治療疾病和構建納米級技術的方式。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07814-1https://www.nature.com/articles/s41586-024-08360-6
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