TROP2是繼HER2之后第二熱門的ADC靶點，當時涌現(xiàn)的一批布局企業(yè)都非常受關(guān)注。
如今，F(xiàn)IC已被拿下Trodelvy，但在非小細胞肺癌（NSCLC）及尿路上皮癌兩大適應(yīng)癥上接連接連的失利，處境已經(jīng)比較尷尬。TROP2的BIC位置尚且高懸，不過曾經(jīng)擁護度很高的潛力選手Dato-DXd(DS-1062)看起來沒有似乎沒能撐起大家的預期。
近日，第一三共/阿斯利康自愿撤回尋求DS-1062批準用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的上市許可申請 （MAA），兩家公司表示該決定是基于公司從歐洲藥品管理局人用藥品委員會收到的反饋。
在此之前（2024年11月），兩家公司已將該適應(yīng)癥的上市申請已經(jīng)從美國撤回。
有著BIC的定位
DS-8201憑一己之力重塑了行業(yè)對HER2 ADC以及整個ADC賽道的預期。
作為與DS-8201一脈相承的第2款第一三共重磅ADC管線，DS-1062自推出以來就有非常強的關(guān)注度。
DS-1062在技術(shù)路線上選擇了與DS-8201相同的DXd毒素，通過四肽連接子，以可裂解的連接方式與靶向Trop2的IgG1單克隆抗體相連。DAR為4。
第一三共的目標一開始就是定位于TROP-2 ADC的BIC產(chǎn)品。
被架起的高預期同樣引得了阿斯利康的再次巨資加注，2020年7月，阿斯利康豪擲10億美元預付款引進DS-1062的非日本區(qū)權(quán)益，加上里程碑的錢也有60億美元。分析人士認為，DS-1062可能會帶來高達180億美元的銷售額。
但從已有披露的臨床數(shù)據(jù)看來，DS-1062的BIC潛質(zhì)尚未突出體現(xiàn)，DS-1062還沒有達到比同類產(chǎn)品更優(yōu)的療效。
接連滑鐵盧
Trodelvy成為第一個獲批的TROP-2 ADC，適應(yīng)癥是三陰性乳腺癌。
一開始，第一三共/阿斯利康就沒有選擇乳腺癌作為首推適應(yīng)癥，而是雄心勃勃扎進了NSCLC人群。
作為在乳腺癌之外的大適應(yīng)癥領(lǐng)域，誰能在肺癌率先勝出，將決定著未來一段較長時間都會處于市場領(lǐng)先地位。目前尚無TROP2靶向獲批用于治療NSCLC。
然而，隨著TROPION-Lung01的數(shù)據(jù)逐漸讀出，不論是NSCLC全人群還是非鱗亞組中，DS-1062的臨床獲益水平都偏離大家的預期。
最初引發(fā)了市場對其療效可能不如預期的擔憂來自2023年7月公布的TROPION-Lung01的中期分析結(jié)果，該試驗只達到了PFS的主要終點，而作為另一主要終點的OS數(shù)據(jù)尚未成熟。
這一結(jié)論立即引發(fā)了市場的懷疑，有分析人士表示，DS-1062的臨床療效沒有事前預想的那般顯著。消息發(fā)出后，阿斯利康股價跌超7%。
不過兩家公司受到了PFS數(shù)據(jù)的鼓舞，并借此寄予被批準的厚望。2023年10月在ESMO上報告的TROPION-Lung01的PFS數(shù)據(jù)顯示，相較于對照組（多西他賽），DS-1062顯著改善了NSCLC人群的mPFS（4.4個月 vs 3.7個月），并且PFS獲益在非鱗NSCLC亞組更為顯著（5.6個月 vs 3.7個月）。
在2024年3月ELCC大會上報告的數(shù)據(jù)也進一布夯實了非鱗癌NSCLC可能是DS-1062潛在獲益優(yōu)勢人群（5.5個月 vs 3.6個月）。
鑒于沒拿到OS數(shù)據(jù)，阿斯利康/第一三共也保險的收窄適用人群，申報了這個亞組的上市批準。2024年2月19日，DS-1062治療已經(jīng)接受過系統(tǒng)治療的晚期非鱗狀NSCLC的上市申請獲得FDA受理，PDUFA日期為2024年12月20日。
然而OS似乎正朝著分析師的預期那樣發(fā)展，2024年5月，阿斯利康/第一三共公布了DS-1062在非鱗NSCLC亞組患者的總體生存期 (OS) 數(shù)據(jù)，與對照組相比，DS-1062組的OS未達到統(tǒng)計學意義。
在2024年9月舉辦的WCLC大會上，阿斯利康/第一三共正式公布了TROPION-Lung01最終OS數(shù)據(jù)。在全部試驗人群中，OS在數(shù)字上優(yōu)于多西他賽(12.9個月vs 11.8個月)，但沒有達到統(tǒng)計學意義。
這基本宣告對在NSCLC全人群已經(jīng)不抱有任何希望，即便是拿著非鱗NSCLC亞組的PFS數(shù)據(jù)申請批準，也要冒不小的監(jiān)管風險。
最終阿斯利康/第一三共還是選擇退到EGFR突變NSCLC這個更狹小的領(lǐng)域。
阿斯利康/第一三共的整個撤退動作也意味著DS-1062在整個NSCLC二線及后線治療中的市場競爭力大打折扣。
另一方面，DS-1062雖然療效沒有DS-8201那么優(yōu)秀，但是卻有其存在的副作用，TROPION-Lung01中報告了7位患者因間質(zhì)性肺炎（ILD）的死亡事件。
總結(jié)
在NSCLC這個適應(yīng)癥上，跌倒的不止DS-1062，Trodelvy在非小細胞肺癌這個適應(yīng)癥碰壁。DS-1062遭遇的這些挫折，多多少少讓其他Trop2 ADC競爭者看到了一絲爭奪BIC的機會。作為臨床開發(fā)全球前三的TROP2-ADC，科倫同樣也有爭奪BIC的野望，非常積極努力的在證明SKB264擁有BIC的潛質(zhì)。
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