12月16日，默沙東在其官網(wǎng)宣布，正式終止其抗TIGIT抗體Vibostolimab和抗LAG-3抗體Favezelimab的開(kāi)發(fā)，這一調整標志著(zhù)默沙東在免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域的多年心血付諸東流。兩天后，默沙東宣布押注的下一個(gè)目標。12月18日，默沙東宣布與國內翰森制藥合作，默沙東將獲得后者一款在研口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）HS-10535的全球獨家許可權，翰森制藥暫時(shí)保留HS-10535在中國的控制權，合作總金額高達20億美元。
頻繁的業(yè)務(wù)調整背后，是默沙東對 K藥（帕博利珠單抗）即將迎來(lái)專(zhuān)利懸崖的焦慮。而默沙東要押注的下一個(gè)競爭焦點(diǎn)，也為創(chuàng )新藥企帶來(lái)啟發(fā)。
TIGIT、LAG-3靶點(diǎn)失利，多年心血打水漂
此次默沙東終止開(kāi)發(fā)的其中一款產(chǎn)品Vibostolimab，是一種抗TIGIT抗體。TIGIT是一種表達在T細胞和NK細胞上的抑制性受體，屬于免疫球蛋白超家族。它可以與CD155和CD112等配體結合，從而抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，針對TIGIT的抗體或者其他藥物可以用來(lái)阻斷TIGIT信號通路，從而增強機體對腫瘤細胞的免疫反應，提高抗腫瘤活性。
基于TIGIT這一作用機理，TIGIT靶點(diǎn)被視為下一個(gè)爆點(diǎn)，引來(lái)多家藥企競逐，但并沒(méi)有藥企成功。在TIGIT賽道，默沙東和羅氏是最積極開(kāi)發(fā)的，兩家藥企已經(jīng)堅持開(kāi)發(fā)了八九年，雙方競逐多年，但都未修成正果。默沙東的Vibostolimab曾經(jīng)歷多次失敗。
2023年12月，默沙東終止了KeyVibe-002試驗，該試驗旨在評估使用K藥+Vibostolimab聯(lián)合療法與標準治療多西他賽相比，在轉移性NSCLC患者中
的療效。結果顯示，與僅接受多西他賽治療的患者相比，Vibostolimab+K藥組未改善中位PFS和中位OS。
2024年5月，默沙東宣布終止正在進(jìn)行的K藥+Vibostolimab對比K藥單藥輔助治療手術(shù)切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的研究。
最終，基于現有的KeyVibe系列研究的全部數據，默沙東決定終止Vibostolimab的開(kāi)發(fā)計劃。
另一個(gè)被終止研究的藥物是抗LAG-3抗體Favezelimab，是默沙東自研的一款靶向淋巴細胞活化基因3（LAG-3）的抗體藥物，旨在通過(guò)阻止LAG-3與其主要配體、主要組織相容性復合體（MHC）II類(lèi)分子結合來(lái)恢復T細胞效應器功能。
對于Favezelimab，默沙東開(kāi)展了Favezelimab+K藥復方治療PD-L1陽(yáng)性微衛星穩定（MSS）轉移性結直腸癌（mCRC）患者的III期KEYFORM-007研究，但在最終的預先指定分析中未能達到主要終點(diǎn)。
除了KEYFORM-007研究，默沙東還開(kāi)展了兩項III期研究評估Favezelimab+K藥復方的治療潛力。但基于現有的所有臨床數據，默沙東決定終止Favezelimab的臨床開(kāi)發(fā)項目。
事實(shí)上，在原先的開(kāi)發(fā)計劃里，Vibostolimab和Favezelimab都是與K藥聯(lián)合開(kāi)展的，如今均被放棄開(kāi)發(fā)，默沙東的下一個(gè)研發(fā)焦點(diǎn)押注在哪里？
口服GLP-1是下一個(gè)重磅炸彈嗎？
12月18日，默沙東宣布與國內翰森制藥就一種在研口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535達成合作協(xié)議，合作總金額高達20億美元。目前，翰森制藥尚未對外披露過(guò)HS-10535的研發(fā)進(jìn)度及具體適應癥等。從默沙東方面對HS-10535的期待來(lái)看，其適應癥或與減重、心臟代謝疾病相關(guān)。
GLP-1相關(guān)產(chǎn)品作為減重藥物，對制藥公司的吸引力巨大。諾和諾德、禮來(lái)憑借GLP-1產(chǎn)品司美格魯肽、替爾泊肽賺取大額利潤。今年前三季度，司美格魯肽銷(xiāo)售額為206億美元，替爾泊肽達到了110億美元，并且增長(cháng)還在持續。
因此，默沙東想要找到下一個(gè)“K藥”，GLP-1的布局必不可少。事實(shí)上，默沙東早在2010年就開(kāi)始布局GLP-1項目，目前尚未有產(chǎn)品成功上市。此次轉向口服小分子領(lǐng)域，或許是一次彎道超車(chē)的機會(huì )。
目前，口服司美格魯肽片劑（Rybelsus）仍是唯一上市的口服GLP-1藥物。Rybelsus采用了SNAC技術(shù)，在額外增加了300mg SNAC分子后，能夠瞬時(shí)提高胃部pH，特定濃度下促進(jìn)胃黏膜的跨細胞吸收。Rybelsus從2019年上市起，銷(xiāo)量一直非常可觀(guān)。
目前在口服GLP-1R激動(dòng)劑領(lǐng)域，禮來(lái)的Orforglipron進(jìn)度最快。Orforglipron最初由中外制藥研發(fā)，2018年，禮來(lái)以5000萬(wàn)美元首付款獲得其全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。在II期臨床試驗中，Orforglipron展現出了對肥胖或超重患者體重管理的顯著(zhù)效果。
國內恒瑞醫藥的HRS-7535也是一款口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，主要針對2型糖尿病和減重，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段。值得一提的是，即使受試者基線(xiàn)體重較低（67.6kg），連續給藥HRS-7535 4周后依舊可以觀(guān)察到體重下降4.38kg的明顯減重效果（vs安慰劑組0.8kg）。今年2月，HRS-7535獲NMPA批準開(kāi)展用于減重適應癥的Ⅱ期臨床研究。
聞泰醫藥的口服小分子GLP-1RA VCT220已在國內開(kāi)展針對肥胖癥和超重患者的 III 期臨床研究，據先前的II期臨床研究結果表明，CX11 顯示出比當前同類(lèi)藥物更有競爭力的減重效果，并展現出良好的安全性和耐受性。
目前，距離K藥專(zhuān)利到期只剩下三年左右的時(shí)間（2028年），默沙東在為尋找下一個(gè)重磅炸彈焦慮，不過(guò)并未取得理想成績(jì)。尤其是被寄予厚望的TIGIT、LAG3、GLP-1等靶點(diǎn)的研發(fā)失利，使得默沙東更加著(zhù)急。此次把寶押在口服GLP-1小分子上，或許是默沙東彎道超車(chē)的機會(huì )。
參考來(lái)源：
1.Merck provides update on KeyVibe and Keyform Clinical development programs evaluating investigational vibostolimab and favezelimab fixed dose combinations with Pembrolizumab.
2.Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of HRS-7535, a novel oral small molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in healthy participants: A phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, single- and multiple-ascending dose, and food effect trial.
3.https://www.empr.com/home/news/mycapssa-octreotide-approved-capsules-acromegaly-patients-chiasma/.
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