1月7日，加科思藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑戈來雷塞（glecirasib，JAB-21822）注冊性臨床試驗數據在《Nature Medicine》（影響因子58.7）發(fā)布，這是公司首次公開戈來雷塞治療KRAS G12C突變的二線以及上肺癌患者的完整數據。
關于最新披露研究數據
這是一項在中國進行的，單藥治療KRASG12C 突變晚期實體瘤患者的 1/2 期開放標簽研究。截至數據截止日期 2024 年 3 月 28 日，中位隨訪時間為 10.4 個月（95% 置信區(qū)間(CI)：9.5-11.0 個月），41 名患者仍在接受研究治療。
結果顯示：
IRC評估的ORR為47.9%(56/117；95% ci: 38.5-57.3%)。95%CI的下限為38.5%，高于原假設的23%，符合本研究的主要終點；
IRC評定的DCR為86.3%(101/117；95% CI: 78.7-92.0%)，中位TTR、DoR和PFS分別為1.4個月（范圍= 1.2-9.8個月）。
截至數據截止時，33.6% (40/119) 的入組患者已死亡，中位 OS 為 13.6 個月。
所有患者均經歷了任何級別的治療引起的不良事件 (TEAE)。任何級別的治療相關不良事件 (TRAE) 發(fā)生率為 97.5% (116/119)。≥3 級 TEAE 和 TRAE 的發(fā)生率分別為60.5% (72/119) 和 38.7% (46/119)。共有 5.0% (6/119) 的患者因 TRAE 停止治療。沒有發(fā)生與治療相關的死亡。
發(fā)生率≥20%的TRAE包括貧血（67/119，56.3%）、血膽紅素升高（58/119，48.7%）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST；42/119，35.3%）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT；42/119，35.3%）和高甘油三酯血癥（34/119，28.6%）。最常見的≥3級TRAE是AST升高（13/119，10.9%）、ALT升高（13/119，10.9%）、高甘油三酯血癥（9/119，7.6%）、血膽紅素升高（8/119，6.7%）和γ-谷氨酰轉移酶（GGT；7/119，5.9%）。
關于戈來雷塞
戈來雷塞是不可逆的KRAS G12C 變構抑制劑，通過共價結合于KRAS G12C 的12 位突變的半胱氨酸殘基上，使KRAS G12C 鎖定在非活化狀態(tài)，從而阻斷KRAS 依賴的信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖，并誘導細胞凋亡。
目前，該藥物已在中國、美國及歐洲多國啟動多項針對晚期實體瘤患者的臨床試驗，包括與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用治療非小細胞肺癌，glecirasib與西妥昔單抗在結直腸癌的聯(lián)合用藥，以及單藥治療胰腺癌的注冊性臨床研究。此外，該藥物胰腺癌適應癥在美國獲得孤兒藥認定，并在中國獲得突破性治療藥物認定。
2024年8月，加科思藥業(yè)將KRAS G12C抑制劑戈來雷塞和SHP2抑制劑JAB-3312的中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)）權益授權授予艾力斯醫(yī)藥。根據協(xié)議條款，加科思將收到約2億元款項，包括1.5億元首付款，以及約0.5億元研究及交接費用，此外將收到最高7億元開發(fā)及銷售里程碑付款，以及兩位數比例的銷售提成。
2024年9月，公司在2024年歐洲腫瘤學學會（ESMO）公布了戈來雷塞與JAB-3312聯(lián)用的PD-L1表達量分層分析數據，截至2024年4月7日：
確認客觀緩解率為64.7%（cORR）；具體來看，PD-L1 <1%的ORR為65.9%?，PD-L1: 1-49%的ORR為82.4%，PD-L1 ≥50%的ORR為78.6%。
初步中位無進展生存期（mPFS）為12.2個月，其中PD-L1<1%，1-49%, ≥ 50%及未知的亞組人群mPFS分別為12.4個月，15個月，11個月，8.1個月。
關于KRAS G12C抑制劑
KRAS 基因負責編碼并合成KRAS 蛋白，該蛋白負責將細胞外的信號傳導至細胞核并導致細胞的生存、增殖和分化；KRAS 發(fā)生突變后持續(xù)活化蛋白，活化后的KRAS 可以激活下游如控制細胞生成的PI3K-AKT-mTOR 信號通路，以及控制細胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路，導致細胞持續(xù)增殖最終發(fā)生癌變。KRAS 抑制劑通過阻止KRAS 的活化來阻斷下游信號通路，從而抑制細胞增殖。
KRAS 是最常見的致癌突變基因之一，在非小細胞肺癌、胰腺癌和結直腸癌中經常出現，其中又以G12C 突變最為常見。KRAS G12C抑制劑可與KRAS G12C突變體不可逆結合，從而穩(wěn)定KRAS在非活化狀態(tài)，抑制腫瘤生長。然而，KRAS G12C 突變比例具有較大的種族差異，美國NSCLC 和結直腸癌的KRAS G12C 突變比例分別為14%和3%。而根據真實世界研究，中國NSCLC 患者的KRAS G12C 突變比例為3.6%（5391/150327），結直腸癌的KRAS G12C 突變比例為2.5%。
據不完全統(tǒng)計，目前在研的KRAS G12C抑制劑約百余種，將目前處于臨床以上階段的藥物統(tǒng)計如下：
關于加科思
加科思藥業(yè)致力于為患者提供突破性治療方案，在研項目圍繞KRAS、腫瘤免疫、腫瘤代謝、P53、RB、MYC六大腫瘤信號通路布局。
公司依托于獨有的誘導變構藥物發(fā)現平臺，有能力從頭設計全球首 創(chuàng)新藥分子。該平臺聚焦于具有重大臨床價值的難成藥靶點，系統(tǒng)性地闡明蛋白變構機制，發(fā)現可誘導變構的分子結合位點，發(fā)現與設計新型變構分子，攻克難成藥靶點。
參考資料
1、公司官網
2、Shi, Y., Fang,
J., Xing, L.?et al.?Glecirasib in?KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial.?Nat Med?(2025).?
3、興業(yè)證券
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