短短過了幾個(gè)月，天境杭州與賽諾菲的BD就掀起了波瀾。2024年九月，天境杭州以大約2.5億人民幣的首付款拿到了CD73單抗的尤萊利單抗（Uliledlimab）的大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，且該藥的后續(xù)臨床推進(jìn)主要是由天境杭州負(fù)責(zé)。

       而昨晚海外的天境生物（I-MAB）卻傳來消息，公司宣布放棄CD73單抗的開發(fā)，轉(zhuǎn)而將重點(diǎn)放在推進(jìn)CLDN18.2/4-1BB雙抗Givastomig（TJ-CD4B）的開發(fā)上，同時(shí)，I-MAB在美股股價(jià)迎來了大漲。

       一次對(duì)管線研發(fā)的放棄，得到的卻是股價(jià)大漲的結(jié)果，背后的邏輯是什么？

       天境生物情況回顧

       先敘述本次天境生物的決策，需要先了解兩個(gè)點(diǎn)：其一，天境生物此前完成了境內(nèi)境外的拆分，境外的天境生物在納斯達(dá)克名為I-MAB；其二，賽諾菲與天境生物的BD發(fā)生在分拆之后，也就是說與其交易的是國內(nèi)的天境杭州，而本次宣布放棄開發(fā)的是境外的I-MAB。

       首先是天境生物的坎坷歷程。天境生物原本是由三境生物和天視珍合并，2020年在美國納斯達(dá)克上市，也就是現(xiàn)在的I-MAB。之后的故事并不美好，天境生物股價(jià)的峰值與中國biotech整體板塊的估值巔峰可以對(duì)應(yīng)，在2021年Q2-Q3左右，超過了60億美元，之后便是一路下坡，如今市值已經(jīng)不到一億美元。其中比較知名的里程碑事件是去年天境生物的CD47單抗在以19億美元巨額資金B(yǎng)D給艾伯維后被退貨。

       之后便是“分家”。在國內(nèi)資本市場的寒冬階段，天境生物面臨國內(nèi)的杭州天境的一次巨額對(duì)賭壓力：如果杭州天境在境內(nèi)沒有上市成功，天境生物就需要拿出2億美金來回購股東們手里的股票。在天境生物自身市值都不到2億美元的情況之下，這筆資金無疑是個(gè)巨額數(shù)字，于是拆分境內(nèi)資產(chǎn)給杭州天境的股東，成了一個(gè)無奈之下的選擇。

       而境外的天境生物則專注于在海外發(fā)展，讓自己成為一家美國底色的biotech。它帶走的管線包括一條CD73單抗和兩條雙抗。當(dāng)然，三條臨床階段管線的權(quán)益都不包括大中華區(qū)，大中華區(qū)的權(quán)益屬于境內(nèi)的天境生物。

（I-MAB管線）

       之后便是第二個(gè)點(diǎn)，境內(nèi)的天境生物，它現(xiàn)在的名稱為TJ biopharma，手上留有多條臨床III期階段接近商業(yè)化的資產(chǎn)，不過可以看到在權(quán)益上，即將商業(yè)化的資產(chǎn)天境的權(quán)益都限于中國或大中華區(qū)。

（天境杭州管線）

       而賽諾菲和天境杭州就是在這樣的背景之下達(dá)成BD的，這在當(dāng)時(shí)被看成是境內(nèi)天境生物的一次翻身仗：將大中華區(qū)的權(quán)益賣出了總付款19.5億人民幣的高價(jià)格。

       而如今境外的I-MAB選擇終止研發(fā)CD73單抗，不免有些戲劇性，境外的I-MAB決策宣布，I-MAB獲得了投資者認(rèn)可，但在部分市場投資者的眼里：賽諾菲間接當(dāng)了一回“接盤俠”。

       CD73單抗本身

       在管線上，如何看待CD73單抗，為什么境外的I-MAB要選擇放棄該管線的開發(fā)？先從機(jī)制開始敘述。CD73單抗同樣是與PD-1單抗聯(lián)用，來提高免疫細(xì)胞功能的。如圖所示，CD73是一種酶，將單磷酸腺苷（AMP）水解成腺苷（途中的ADO），而腺苷在腫瘤微環(huán)境中一方面可以削弱免疫細(xì)胞如T細(xì)胞，NK細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，另一方面可以促進(jìn)腫瘤的血管生成與腫瘤細(xì)胞的增殖。

（圖片來源：I-MAB官網(wǎng)）

       從這個(gè)角度出發(fā)，阻斷AMP轉(zhuǎn)化成腺苷，就可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，因此才會(huì)有從CD73這個(gè)腺苷轉(zhuǎn)化酶上下手的思路。

（圖片來源：藥聞窗）

       競爭格局如圖所示，阿斯利康的Oleclumab遙遙領(lǐng)先，2022年開始三期臨床，預(yù)計(jì)2026年5月讀出頂線數(shù)據(jù)，主要適應(yīng)癥是NSCLC，這與天境生物的尤萊利單抗是一樣的。這個(gè)靶點(diǎn)也主要是在2020-2022年極度熱門。

       早期的數(shù)據(jù)來看，可以從阿斯利康的Oleclumab與Durvalumab（PD-1單抗）聯(lián)用的情況來窺探一二。根據(jù)該臨床II期試驗(yàn)，兩者聯(lián)用ORR達(dá)到了30%，高于Durvalumab單藥治療的ORR17.7%，PFS的HR達(dá)到了0.44，從HR上看有顯著的差異性。

       不過，該II期臨床還做了另一項(xiàng)聯(lián)用試驗(yàn)：durvalumab與monalizumab（NKG2A抗體）聯(lián)用，該聯(lián)用試驗(yàn)的ORR要比Oleclumab的效果要好，達(dá)到了35.5%，PFS的HR達(dá)到了0.42。

       對(duì)于阿斯利康而言，二者兩條管線是共同推進(jìn)的，III期臨床試驗(yàn)PACIFIC-9的設(shè)計(jì)上，也被設(shè)計(jì)成PD-1單抗單用，以及分別于兩種藥物聯(lián)用的三個(gè)組。

       也就是說，對(duì)于阿斯利康而言，CD73單抗只是它之后免疫聯(lián)用療法中備選的一項(xiàng)，同一個(gè)臨床III期試驗(yàn)共同推進(jìn)，最后根據(jù)結(jié)果，看未來商業(yè)化主要推哪款單抗。

       就II期臨床來看，CD73單抗療效相比較而言略微占劣勢(shì)。

       另一家推進(jìn)該靶點(diǎn)的巨頭是BMS，管線為BMS-986179，不過BMS-986179給人的感覺是推進(jìn)速度并不快，換句話說，并沒有那么受重視。其2016年就開展了臨床I期試驗(yàn)，2021年才完成，自此之后，clinical.gov網(wǎng)站上便查不到它的任何臨床試驗(yàn)。也就是說，從2021年之后，該藥的研發(fā)推進(jìn)便中斷了。

       同樣的趨勢(shì)還發(fā)生在諾華的CD73單抗——NZV930上，其臨床試驗(yàn)并不是結(jié)束，而是終止（terminated）。

       MNC在國際市場上對(duì)該管線的態(tài)度是值得尋味的，它到底是不是一個(gè)好的靶點(diǎn)，或者說有一些問題國外無法解決，但是國內(nèi)可以解決？事實(shí)上，國內(nèi)一些知名的biotech對(duì)CD73單抗并沒有放棄，典型例子是康方的AK119,它將與AK112聯(lián)用，在多種實(shí)體瘤上發(fā)揮功效。從這個(gè)角度再去看MNC在靶點(diǎn)上的困境，會(huì)不會(huì)是該管線需要配合強(qiáng)力的雙抗，才能打出漂亮療效的戰(zhàn)績？而康方的雙抗正好能夠提供CD73單抗最前沿的雙抗平臺(tái)。

       但聯(lián)用方面，I-MAB面臨一個(gè)問題：單抗與雙抗的適應(yīng)癥錯(cuò)配，無法將自身的管線進(jìn)行聯(lián)用（其CD73聯(lián)用的是特瑞普利單抗）。CD73一般首先推的適應(yīng)癥是NSCLC，阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重點(diǎn)推進(jìn)其雙抗Givastomig上，其主要靶點(diǎn)claudin18.2是眾所周知的消化道靶點(diǎn)，其主要推的適應(yīng)癥也是胃癌，目前獲得了FDA的孤兒藥認(rèn)定。

       這種情況下，對(duì)于一家持續(xù)虧損的biotech而言，總要做出取舍。是選擇一條單藥使用無法發(fā)揮很好效果，必須至少有PD-1聯(lián)用的管線，還是一條走在前沿，F(xiàn)DA給了孤兒藥認(rèn)證的雙抗管線？I-MAB選擇了后者，并且該選擇得到了投資者的認(rèn)可。

       I-MAB的雙抗生力軍Giva

       如上文所述，I-MAB做出的優(yōu)先推進(jìn)Givastomig（以下簡稱Giva）的決定獲得了投資者的認(rèn)可，股價(jià)獲得了大漲。該藥兩個(gè)靶點(diǎn)：claudin18.2和4-1BB，其中一個(gè)不用多介紹，胃癌，胰腺癌等消化道癌癥的熱門靶點(diǎn)，4-1BB也并不算冷門，是非常值得開發(fā)的免疫共刺激靶點(diǎn)，在雙抗和三款的第二，第三靶點(diǎn)上，4-1BB都是一個(gè)較為熱門的選擇。

（圖片來源：I-MAB官網(wǎng)PPT）

       該雙抗結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制如poster所示，在CLDN18.2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，它可以一邊連接CD8＋T細(xì)胞，一邊連接腫瘤細(xì)胞，達(dá)到類似TCE細(xì)胞的效果。

（圖片來源：I-MAB官網(wǎng)PPT）

       如圖所示，臨床前的聯(lián)用模型中，聯(lián)用的紅色曲線，在加入Giva的情況下，達(dá)到了非常具有差異化抑制腫瘤生長效果。

       此外，在安全性方面，在食蟹猴研究中，Giva在重復(fù)劑量高達(dá)100 mg/kg/week時(shí)耐受性良好，且不會(huì)對(duì)肝功能產(chǎn)生不利影響，并且未觀察到外周細(xì)胞因子釋放或免疫激活。

       目前Giva已經(jīng)在2024年ESMO上展現(xiàn)了其初步療效和安全性。

（圖片來源：I-MAB官網(wǎng)PPT）

       臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)如圖所示，最后確定的劑量為12mg/kg，Q2W。

       療效如下圖所示，有待臨床Ib/II期試驗(yàn)的進(jìn)一步觀測(cè)。安全性方面，34.9%患者報(bào)告了三級(jí)以上不良反應(yīng)事件，一例患者發(fā)生了四級(jí)不良反應(yīng)（血小板計(jì)數(shù)下降），沒有五級(jí)不良反應(yīng)。

       總體而言，療效方面的有效性可以進(jìn)一步期待。I-MAB既然做出了這樣的選擇，那么就應(yīng)該有它自身的考量。目前有一種猜測(cè)是該藥與BMS發(fā)生BD交易的可能性。主要的依據(jù)是Giva正在與O藥聯(lián)用臨床試驗(yàn)，受到了該潛力的驅(qū)動(dòng)引起了投資者的熱情。

       結(jié)語：本次I-MAB境外的一通操作確實(shí)是壯士斷腕，也在股價(jià)上取得了積極的反映，總體來說本次事件讓人們重新把目光落回了CD73抗體上，這個(gè)靶點(diǎn)到底還有多大的潛力，要配合怎樣的藥物去打組合拳。國內(nèi)康方還在推，國外MNC卻大多已經(jīng)放棄，這其實(shí)說明了很多問題，至少可以確定的是，CD73需要有很強(qiáng)的配套管線，一家家底不夠殷實(shí)的biotech在它身上黑暗中摸索，或許得不到太過理想的收益。這或許就是本次放棄的底層邏輯。

       至于賽諾菲之后會(huì)選擇如何做，也是非常有懸念的事情。