短短過了幾個月，天境杭州與賽諾菲的BD就掀起了波瀾。2024年九月，天境杭州以大約2.5億人民幣的首付款拿到了CD73單抗的尤萊利單抗（Uliledlimab）的大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化權益，且該藥的后續(xù)臨床推進主要是由天境杭州負責。
而昨晚海外的天境生物（I-MAB）卻傳來消息，公司宣布放棄CD73單抗的開發(fā)，轉而將重點放在推進CLDN18.2/4-1BB雙抗Givastomig（TJ-CD4B）的開發(fā)上，同時，I-MAB在美股股價迎來了大漲。
一次對管線研發(fā)的放棄，得到的卻是股價大漲的結果，背后的邏輯是什么？
天境生物情況回顧
先敘述本次天境生物的決策，需要先了解兩個點：其一，天境生物此前完成了境內境外的拆分，境外的天境生物在納斯達克名為I-MAB；其二，賽諾菲與天境生物的BD發(fā)生在分拆之后，也就是說與其交易的是國內的天境杭州，而本次宣布放棄開發(fā)的是境外的I-MAB。
首先是天境生物的坎坷歷程。天境生物原本是由三境生物和天視珍合并，2020年在美國納斯達克上市，也就是現在的I-MAB。之后的故事并不美好，天境生物股價的峰值與中國biotech整體板塊的估值巔峰可以對應，在2021年Q2-Q3左右，超過了60億美元，之后便是一路下坡，如今市值已經不到一億美元。其中比較知名的里程碑事件是去年天境生物的CD47單抗在以19億美元巨額資金B(yǎng)D給艾伯維后被退貨。
之后便是“分家”。在國內資本市場的寒冬階段，天境生物面臨國內的杭州天境的一次巨額對賭壓力：如果杭州天境在境內沒有上市成功，天境生物就需要拿出2億美金來回購股東們手里的股票。在天境生物自身市值都不到2億美元的情況之下，這筆資金無疑是個巨額數字，于是拆分境內資產給杭州天境的股東，成了一個無奈之下的選擇。
而境外的天境生物則專注于在海外發(fā)展，讓自己成為一家美國底色的biotech。它帶走的管線包括一條CD73單抗和兩條雙抗。當然，三條臨床階段管線的權益都不包括大中華區(qū)，大中華區(qū)的權益屬于境內的天境生物。
（I-MAB管線）
之后便是第二個點，境內的天境生物，它現在的名稱為TJ biopharma，手上留有多條臨床III期階段接近商業(yè)化的資產，不過可以看到在權益上，即將商業(yè)化的資產天境的權益都限于中國或大中華區(qū)。
（天境杭州管線）
而賽諾菲和天境杭州就是在這樣的背景之下達成BD的，這在當時被看成是境內天境生物的一次翻身仗：將大中華區(qū)的權益賣出了總付款19.5億人民幣的高價格。
而如今境外的I-MAB選擇終止研發(fā)CD73單抗，不免有些戲劇性，境外的I-MAB決策宣布，I-MAB獲得了投資者認可，但在部分市場投資者的眼里：賽諾菲間接當了一回“接盤俠”。
CD73單抗本身
在管線上，如何看待CD73單抗，為什么境外的I-MAB要選擇放棄該管線的開發(fā)？先從機制開始敘述。CD73單抗同樣是與PD-1單抗聯用，來提高免疫細胞功能的。如圖所示，CD73是一種酶，將單磷酸腺苷（AMP）水解成腺苷（途中的ADO），而腺苷在腫瘤微環(huán)境中一方面可以削弱免疫細胞如T細胞，NK細胞的殺傷效應，另一方面可以促進腫瘤的血管生成與腫瘤細胞的增殖。
（圖片來源：I-MAB官網）
從這個角度出發(fā)，阻斷AMP轉化成腺苷，就可以增強免疫細胞的抗腫瘤作用，因此才會有從CD73這個腺苷轉化酶上下手的思路。
（圖片來源：藥聞窗）
競爭格局如圖所示，阿斯利康的Oleclumab遙遙領先，2022年開始三期臨床，預計2026年5月讀出頂線數據，主要適應癥是NSCLC，這與天境生物的尤萊利單抗是一樣的。這個靶點也主要是在2020-2022年極度熱門。
早期的數據來看，可以從阿斯利康的Oleclumab與Durvalumab（PD-1單抗）聯用的情況來窺探一二。根據該臨床II期試驗，兩者聯用ORR達到了30%，高于Durvalumab單藥治療的ORR17.7%，PFS的HR達到了0.44，從HR上看有顯著的差異性。
不過，該II期臨床還做了另一項聯用試驗：durvalumab與monalizumab（NKG2A抗體）聯用，該聯用試驗的ORR要比Oleclumab的效果要好，達到了35.5%，PFS的HR達到了0.42。
對于阿斯利康而言，二者兩條管線是共同推進的，III期臨床試驗PACIFIC-9的設計上，也被設計成PD-1單抗單用，以及分別于兩種藥物聯用的三個組。
也就是說，對于阿斯利康而言，CD73單抗只是它之后免疫聯用療法中備選的一項，同一個臨床III期試驗共同推進，最后根據結果，看未來商業(yè)化主要推哪款單抗。
就II期臨床來看，CD73單抗療效相比較而言略微占劣勢。
另一家推進該靶點的巨頭是BMS，管線為BMS-986179，不過BMS-986179給人的感覺是推進速度并不快，換句話說，并沒有那么受重視。其2016年就開展了臨床I期試驗，2021年才完成，自此之后，clinical.gov網站上便查不到它的任何臨床試驗。也就是說，從2021年之后，該藥的研發(fā)推進便中斷了。
同樣的趨勢還發(fā)生在諾華的CD73單抗——NZV930上，其臨床試驗并不是結束，而是終止（terminated）。
MNC在國際市場上對該管線的態(tài)度是值得尋味的，它到底是不是一個好的靶點，或者說有一些問題國外無法解決，但是國內可以解決？事實上，國內一些知名的biotech對CD73單抗并沒有放棄，典型例子是康方的AK119,它將與AK112聯用，在多種實體瘤上發(fā)揮功效。從這個角度再去看MNC在靶點上的困境，會不會是該管線需要配合強力的雙抗，才能打出漂亮療效的戰(zhàn)績？而康方的雙抗正好能夠提供CD73單抗最前沿的雙抗平臺。
但聯用方面，I-MAB面臨一個問題：單抗與雙抗的適應癥錯配，無法將自身的管線進行聯用（其CD73聯用的是特瑞普利單抗）。CD73一般首先推的適應癥是NSCLC，阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重點推進其雙抗Givastomig上，其主要靶點claudin18.2是眾所周知的消化道靶點，其主要推的適應癥也是胃癌，目前獲得了FDA的孤兒藥認定。
這種情況下，對于一家持續(xù)虧損的biotech而言，總要做出取舍。是選擇一條單藥使用無法發(fā)揮很好效果，必須至少有PD-1聯用的管線，還是一條走在前沿，FDA給了孤兒藥認證的雙抗管線？I-MAB選擇了后者，并且該選擇得到了投資者的認可。
I-MAB的雙抗生力軍Giva
如上文所述，I-MAB做出的優(yōu)先推進Givastomig（以下簡稱Giva）的決定獲得了投資者的認可，股價獲得了大漲。該藥兩個靶點：claudin18.2和4-1BB，其中一個不用多介紹，胃癌，胰腺癌等消化道癌癥的熱門靶點，4-1BB也并不算冷門，是非常值得開發(fā)的免疫共刺激靶點，在雙抗和三款的第二，第三靶點上，4-1BB都是一個較為熱門的選擇。
（圖片來源：I-MAB官網PPT）
該雙抗結構和作用機制如poster所示，在CLDN18.2高表達的腫瘤細胞中，它可以一邊連接CD8＋T細胞，一邊連接腫瘤細胞，達到類似TCE細胞的效果。
（圖片來源：I-MAB官網PPT）
如圖所示，臨床前的聯用模型中，聯用的紅色曲線，在加入Giva的情況下，達到了非常具有差異化抑制腫瘤生長效果。
此外，在安全性方面，在食蟹猴研究中，Giva在重復劑量高達100 mg/kg/week時耐受性良好，且不會對肝功能產生不利影響，并且未觀察到外周細胞因子釋放或免疫激活。
目前Giva已經在2024年ESMO上展現了其初步療效和安全性。
（圖片來源：I-MAB官網PPT）
臨床試驗設計如圖所示，最后確定的劑量為12mg/kg，Q2W。
療效如下圖所示，有待臨床Ib/II期試驗的進一步觀測。安全性方面，34.9%患者報告了三級以上不良反應事件，一例患者發(fā)生了四級不良反應（血小板計數下降），沒有五級不良反應。
總體而言，療效方面的有效性可以進一步期待。I-MAB既然做出了這樣的選擇，那么就應該有它自身的考量。目前有一種猜測是該藥與BMS發(fā)生BD交易的可能性。主要的依據是Giva正在與O藥聯用臨床試驗，受到了該潛力的驅動引起了投資者的熱情。
結語：本次I-MAB境外的一通操作確實是壯士斷腕，也在股價上取得了積極的反映，總體來說本次事件讓人們重新把目光落回了CD73抗體上，這個靶點到底還有多大的潛力，要配合怎樣的藥物去打組合拳。國內康方還在推，國外MNC卻大多已經放棄，這其實說明了很多問題，至少可以確定的是，CD73需要有很強的配套管線，一家家底不夠殷實的biotech在它身上黑暗中摸索，或許得不到太過理想的收益。這或許就是本次放棄的底層邏輯。
至于賽諾菲之后會選擇如何做，也是非常有懸念的事情。
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