近日，JPM大會召開，諸多早已聲名鵲起的pharma，biopharma和biotech陸續(xù)登場展示最新的增量信息，而這其中，創(chuàng)新藥一哥百濟神州可以說給出的“干貨”指引尤為引人注目。
不僅給出了許多新的增量管線信息，還對目前處于POC（臨床驗證）階段的多條管線給出了較為明晰的銷售峰值指引。
可以這么說，如果在一年以前，大家對百濟神州在澤布替尼成為重磅炸彈后，究竟下一步怎么走，想成為一家怎樣的MNC還沒有特別明確的結(jié)論，那么這一次JPM，就是對百濟的戰(zhàn)略草圖的諸多關鍵部分進行非常重要的填充。
爆款單品biopharma的印象，將會隨著這兩年POC階段管線的上市，放量而慢慢淡化，使其真正給投資者一個入門綜合MNC的形象。
（圖片來源：百濟神州JPM大會PPT）
01
BGB-43395——50億美元指引的重磅炸彈
在本次大會上，百濟給了其CDK4抑制劑BGB-43395銷售額50億美元以上的預期指引，令人驚嘆。
此前聽過最多的抑制劑是CDK4/6抑制劑，那為什么百濟神州的下一代抑制劑設計中，要避免對CDK6靶點的抑制呢？
眾所周知，細胞周期蛋白-依賴性激酶（即CDK）主要是在細胞分裂和增殖中起到重要的調(diào)控作用，而CDK4/6抑制劑也被主要運用在刺激素受體陽性（HR＋）的乳腺癌適應癥上。該類藥物在乳腺癌適應癥的地位相信早已聲名遠揚，是HR＋/HER2﹣乳腺癌患者的標準一線療法。市場方面，2023年四款CDK4/6抑制劑的總銷售額高達107.4億美元。代表藥物派柏西利2023年銷售額在48億美元左右。
（圖片來源：醫(yī)藥魔方）
但CDK4/6抑制劑仍然有著較大的安全性問題，常見的三級以上不良反應例如中性粒細胞減少，心臟QT間期延長等風險。
并且，目前對于HR＋/HER2﹣的乳腺癌病人而言，在CDK4/6抑制劑用藥道疾病進展后，一直沒有較為統(tǒng)一的治療手段，有時會在一種CDK4/6抑制劑耐藥后更換另一種CDK4/6抑制劑，市場一直在呼喚后線藥物的到來。
而根據(jù)CDK4抑制劑先行者輝瑞方面的說法，提高對CDK4的選擇性，降低對CDK6靶點的親和力便是提升藥物安全性的主要戰(zhàn)略，這便是目前全球進度最快的CDK4抑制劑——輝瑞的PF-07220060，目前已經(jīng)進入臨床III期階段。其發(fā)生的中性粒細胞減少的不良反應有著明顯減少，大大提升了患者的耐受性，有助于劑量爬坡到更明顯療效的劑量。
百濟的BGB-43395在輝瑞的FIC結(jié)構上做出了較大的改動，例如針對苯環(huán)旁邊的五元環(huán)進行擴還為六元環(huán)，從結(jié)構來看共軛效應得到增強，連接的原子改動也較大。從效果來看，兩個代表分子的親和力差距一個大于200倍，一個大于100倍，選擇性得到了質(zhì)的變化。
（圖片來源：藥化雜談）
從藥化雜談披露的PD數(shù)據(jù)來看，其主要用乳腺癌腫瘤標志物——血漿中TK1含量來代表對癌癥的抑制作用。如圖所示，在B水平劑量的一直下，TK1從C1D1（第一周期第一天）到C2D1（第二周期第一天），TK1水平下降了95%。
目前該藥的PoC試驗將在2025年H1進行，clinicaltrial上給出的截止日期是5月底，且最早會在2025年Q4進入三期臨床。樂觀的話，該藥會在2028年進入商業(yè)化階段。
未來該藥的預期也比較好給：該藥未來商業(yè)之際，大概輝瑞的PF-07220060已經(jīng)進入商業(yè)化階段1-2年的時間，首先是輝瑞藥物III期臨床的驗證，該類藥物講提高安全性的迭代故事是否能講好，然后就是之后商業(yè)化的迭代——橫掃上一代的哌柏西利等藥了。畢竟在目前CDK4/6耐藥沒有太多手段的情況下，這個市場是具有獨占性的。
派柏西利的銷售峰值為54億美元，對于百濟這樣一家有成為國際化野心的巨頭而言，如果其CDK4管線真的能在全球進行商業(yè)化，50億美元峰值并不是不可能，只是到時候就是如何與輝瑞首發(fā)管線激烈競爭的故事了。
02
CDAC新貨——40億美元峰值
此前在文章《創(chuàng)新藥一哥，藏了一堆后手》中，我們介紹了百濟的CDAC（PROTAC）平臺和數(shù)條管線，主要介紹的是其針對澤布替尼之后的下一代BTK管線——BGB-16673。但沒想到的是，本次大會百濟神州又給了投資者一次驚喜，靶向EGFR的CDAC管線——BGB-60366的銷售峰值給到了40億美元以上。
此前介紹的PROTRAC主要針對的是雌激素受體和雄激素受體，而這之后，PROTAC的靶點還在不斷進行拓展。在EGFR PROTAC上，該藥未來的展望為在三代TKI耐藥后尋找新的治療方案。該靶點的PROTAC目前從進展來看，沒有比百濟神州明顯領先的企業(yè)。
典型管線為國外C4 Therapeutics的CFT-8919，其主要針對的是L858R突變位點，在臨床前試驗針對奧希替尼耐藥的模型中表現(xiàn)出了明顯的療效，包括在腦轉(zhuǎn)移的患者中療效也很優(yōu)異。具體療效如圖所示。
（圖片來源：C4官網(wǎng)PPT）
但該藥目前臨床I期試驗剛剛開始，預計今年12月才能結(jié)束。
BGB-60366方面，講的故事是類似的，主要也是針對NSCLC的后線治療，并且與三代TKI奧希替尼進行了對比，其能覆蓋的EGFR突變位點比奧希替尼要廣很多，此外，對奧西美替尼敏感和耐藥的異種移植模型中均有較為明顯的療效。
該藥于去年12月進入臨床階段，與C4進度差不多，PoC預期將于2025年下半年進行。給出的40億美元的銷售峰值，也是期待之后能去瓜分NSCLC的基因突變市場，大概率從奧希替尼耐藥后的后線治療開始做III期臨床。
當然，奧希替尼耐藥后的市場并不能算是藍海，尤其是在強勢的埃萬妥單抗聯(lián)用頭對頭擊敗奧希替尼的情況下，諸多EGFR×C-MET雙抗都在卷這條路，日后EGFR PROTAC將要面臨的競爭之路將會是荊棘重重的。
并且，PROTAC技術目前并不算特別成熟，到底該靶點是否能走通，還需要走一步看一步，潛在安全性問題等是值得注意的風險。但40億美元的峰值預期，可以看出百濟神州在這個領域的雄心壯志。
03
百濟神州的答案
其它早期的臨床里程碑如圖所示。由于其早期臨床管線大部分都在文章《創(chuàng)新藥一哥，藏了一堆后手》中進行過拆解，這里不對另外的管線進行更多贅述。而是重點討論一個問題：百濟神州未來方向的問題。
從百濟神州的英文名進行修改（BeOne）等小小卻關鍵的變化中可以看到，未來百濟神州的戰(zhàn)略仍然是擁抱國際。在今天大多數(shù)中國藥企要依靠借船BD才能出海的寒冬未霽之際，百濟神州依靠其得天獨厚的身份能實現(xiàn)自主出海，未來如果百濟神州要做到如此之高的銷售額，自主出海也是最佳的答案。這也是為什么要將百濟神州的管線與國外biotech的管線進行對照，而沒有與國內(nèi)管線進行對照的原因：百濟神州未來主要的銷售額仍然會以歐美為主。
作為一家想成為MNC的biopharma，百濟神州的估值如何看待？其A股估值2500億元左右，在國內(nèi)的市值馬上要接近醫(yī)藥一哥恒瑞。在港股的市值為1700億港元，大約是康方生物的三倍多。但是在海外呢？
其在美股的市值為190億美元左右，有一個月左右的時間比SMMT更低，而Argenx市值目前已經(jīng)到了接近400億美元。無論怎么看，百濟神州的市值都略顯單薄，它需要在海外，在國際市場找更多支撐點，實現(xiàn)自主的國際化。
從下圖的橫軸來看，其橫坐標：市值/產(chǎn)品營收（即市銷率）處于非?？孔蟮奈恢?，這代表了它如果作為一家國際化biopharma存在的話，那么它的市值是非常被低估的位置（argenx市銷率已經(jīng)接近20，而百濟略超5）。
另一方面，縱坐標代表的是營收的增長速度，可以看到百濟和argenx遙遙領先，處于70%-90%的區(qū)間內(nèi)，它們都是年輕的biopharma，還有非常大的增長空間。
高增長＋低估值，這是百濟神州這張圖給出的所有信息，也是百濟要給國際上
的投資者傳達的最關鍵的信息，它是一家國際企業(yè)，可以用中國最廉價的研發(fā)成本做往美國定價的國際化藥物。未來的日子里，它只會越來越走出去，去做更加國際化的事情。
目前的好消息是，百濟神州給出了明確的盈虧平衡點指引：2025年。
結(jié)語：百濟神州終究是一家國際化的企業(yè)，并且是一家渴望成為MNC的國際化企業(yè)，它現(xiàn)在給出的幾十億美元指引，都是在能夠?qū)崿F(xiàn)把藥在美國拓展市場的基礎上的。為了實現(xiàn)，它也在不停努力。未來美股它的上限在哪呢？PPT中對Future打了一個問號，或許，我們還看不到它的天花板。
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