男性與女性之間核心差異在于性染色體的不同，女性擁有兩條 X 染色體（XX），男性則有一條 X 染色體以及與之配對的一條 Y 染色體（XY）。X 染色體攜帶了數(shù)百個編碼蛋白的基因，而 Y 染色體很小，只攜帶了少量編碼蛋白的基因，女性比男性多了一條 X 染色體，這可能會導致女性細胞中蛋白質表達增加，這種過量的蛋白表達將是致命的。
而大自然設計了一個聰明而又復雜的方法來解決這一問題——X 染色體失活，在胚胎發(fā)育早期，每個細胞都會獨立做出決定，隨機關閉兩個 X 染色體中的一個，從而保證了女性和男性的細胞中表達蛋白的基因數(shù)量大體上相同。
這種 X 染色體失活是通過一個只在雌性細胞中表達的長鏈非編碼 RNA（lncRNA）——X-ist 在 X 染色體上順式受限傳播的實現(xiàn)的，然而，哪些因素控制著 X-ist 的這種傳播行為，它為何沒有向其他染色體擴散？這些問題仍有待解答。
2025年1月16日，清華大學李丕龍團隊聯(lián)合哈佛大學醫(yī)學院/麻省總醫(yī)院 Jeannie T. Lee 團隊，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：A biophysical basis for the spreading behavior and limited diffusion of X-ist 的研究論文。該研究解析了 X-ist 的傳播行為和受限擴散的生物物理學基礎。
當 X-ist RNA 在染色體上順式傳播時，啟動了 X 染色體失活。在這項最新研究中，研究團隊揭示了其順式受限擴散的生物物理學基礎。
X-ist RNA 與核不均一核糖核蛋白 K（HNRNPK）共同驅動液-液相分離（LLPS），從而將染色體包裹起來。HNRNPK 液滴將 X-ist 拉入并內(nèi)化。一旦內(nèi)化，X-ist 誘導進一步的相變，并“軟化” HNRNPK 液滴。X-ist 在體外能夠改變凝聚體的可變形性、黏附性和潤濕性。其他與 X-ist 相互作用的蛋白質被內(nèi)化并被捕獲在液滴中，導致 X-ist 和蛋白伴侶在凝聚體中濃度增加。研究團隊將液-液相分離（LLPS）歸因于 HNRNPK 的 RGG 和 X-ist 的 RepB 基序，突變這些基序會導致 X-ist 擴散，破壞多梳募集，并阻止 X-ist 遷移所需的染色體區(qū)室混合。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
因此，研究團隊的出結論——HNRNPK 凝聚體中的相變，使 X-ist 能夠在局部濃縮沉默因子，并通過 HNRNPK 包裹的染色體內(nèi)部通道進行擴散。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01417-X
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