結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和死亡率，在 2020 年約有 190 萬新發(fā)病例和 94 萬例死亡病例。預(yù)計(jì)到 2040 年，將增加到 320 萬例病例和 160 萬例死亡病例，這凸顯了對于有效療法的迫切需求。
結(jié)直腸癌在早期通常無癥狀，因此，診斷出來時(shí)往往已是晚期，因此需要手術(shù)、放療和化療等積極治療。然而，這些治療方法也有局限性——手術(shù)復(fù)發(fā)率高，放療可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，化療常導(dǎo)致耐藥，約 50% 的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
結(jié)直腸癌的腫瘤微環(huán)境（TME）特征是谷胱甘肽（GSH）水平升高，谷胱甘肽是一種重要的抗氧化劑，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受活性氧（ROS）和化療藥物的損傷。谷胱甘肽水平的增加降低了細(xì)胞對活性氧（ROS）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性，例如由 5-氟尿嘧啶（5-FU）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，5-FU 是結(jié)直腸癌的一線化療藥物。谷胱甘肽通過拮抗 5-FU 產(chǎn)生的活性氧，增加腫瘤對化療的耐藥性，限制其療效并促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)。
因此，靶向腫瘤內(nèi)谷胱甘肽是逆轉(zhuǎn)耐藥和增強(qiáng)化療藥物療效的一種有前景的策略。
2025年1月20日，沈陽工業(yè)大學(xué)鞏天星、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院魏士博、中國醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心韓雪、北方戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院劉旭等人在 Cell 子刊 Cell Reports Physical Science 發(fā)表了題為：An injectable hydrogel for synergistic therapy in colorectal cancer by targeting glutathione 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種可注射的多酶樣水凝膠（multi-enzyme-like hydrogel，MELH），通過靶向結(jié)直腸癌的腫瘤微環(huán)境（TME）中的谷胱甘肽（GSH），顯示出卓越且安全的抗腫瘤效果，有望成為克服化療耐藥和改善晚期結(jié)直腸癌治療結(jié)果的有效輔助療法。
最近有研究開發(fā)了谷胱甘肽響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)，這類遞送系統(tǒng)利用腫瘤微環(huán)境中谷胱甘肽水平升高來實(shí)現(xiàn)藥物的靶向釋放。然而，這些方法主要依賴于化療藥物，這限制了它們對耐藥腫瘤的療效。此外，這些方法還忽視了協(xié)同策略，例如葡萄糖饑餓或基于活性氧的療法，這些策略能夠進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果，同時(shí)降低全身毒性作用。
為解決這些不足，該研究開發(fā)了一種多酶樣水凝膠（multi-enzyme-like hydrogel，MELH），作為一種靶向富含谷胱甘肽的腫瘤微環(huán)境的輔助抗腫瘤療法，該療法旨在同時(shí)調(diào)節(jié)谷胱甘肽水平、消耗葡萄糖以及增強(qiáng)活性氧生成，從而產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。
具體來說，MELH 整合了多種協(xié)同機(jī)制：通過巰基化羧甲基纖維素（CMC-SH）消耗谷胱甘肽；通過葡萄糖氧化酶樣活性消耗葡萄糖，以及通過芬頓反應(yīng)（Fenton Reaction）進(jìn)行活性氧介導(dǎo)的化學(xué)動力學(xué)治療。這些聯(lián)合作用提高了 5-FU 的療效，同時(shí)減輕了化療耐藥。此外，MELH 能夠適應(yīng)腫瘤內(nèi)條件，使藥物可控降解和快速釋放成為可能。
研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地表征了 MELH 的材料特性，細(xì)胞來源的異種移植（CDX）模型和癌癥患者來源的異種移植（PDX）模型顯示，MELH 顯著降低腫瘤生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。此外，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MELH 對主要器官無毒性作用，突出了其良好的生物相容性。這一開創(chuàng)性方法確立了 MELH 作為結(jié)直腸癌輔助和新輔助治療的前景。
總的來說，該研究開發(fā)的多酶樣水凝膠（MELH），具有卓越的抗腫瘤效果，且無明顯毒性，表明了 MELH 是克服化療耐藥和改善晚期結(jié)直腸癌治療結(jié)果的有效輔助療法。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(24)00713-6
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