春節(jié)前夕，先聲藥業(yè)旗下創(chuàng)新藥公司先聲再明宣布，已與艾伯維就其GPRC5DxBCMAxCD3的TCE（T細(xì)胞銜接器，T cell-engager）三抗管線SIM0500達(dá)成許可選擇協(xié)議，艾伯維將獲得SIM0500的許可選擇性權(quán)益，并支付給先聲再明一定的預(yù)付款以及最高10.55億美元的選擇性權(quán)益付款和里程碑付款，以及大中華區(qū)以外地區(qū)的銷售分成。
目前，SIM0500處于中國(guó)和美國(guó)進(jìn)行的臨床I期研究階段，這樣一款臨床早期產(chǎn)品，能夠獲得如此高昂的交易金額，使得三抗熱度迅速攀升。對(duì)于艾伯維來說，此次合作，是繼2019年之后，再次買進(jìn)TCE三抗。
一出一進(jìn)，艾伯維意在何為？
艾伯維對(duì)三抗的布局是具有前瞻性的。早在2019年，艾伯維就與Harpoon達(dá)成合作，艾伯維獲得Harpoon的HPN217全球獨(dú)家權(quán)益的選擇權(quán)，Harpoon將負(fù)責(zé)HPN217的I/II期臨床開發(fā)，行使選擇權(quán)后，艾伯維將負(fù)責(zé)未來的臨床開發(fā)、制造和商業(yè)化活動(dòng)等。
HPN217是Harpoon研發(fā)的一款靶向BCMA的三特異性T細(xì)胞激活構(gòu)建物(TriTAC)，包含三個(gè)抗體衍生的結(jié)合域：結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞的BCMA、與T細(xì)胞結(jié)合的CD3和延長(zhǎng)半衰期的白蛋白。
在針對(duì)MM患者的I期臨床研究中，HPN217在廣泛的劑量范圍內(nèi)（2.15-24mg）具有活性，在最高的階梯劑量（12和24mg）中ORR為77%（10/13）。
盡管療效數(shù)據(jù)還不錯(cuò)，但在2023年9月，Harpoon卻宣布，艾伯維將不行使對(duì)HPN217達(dá)成的全球獨(dú)家許可選擇權(quán)，該合作協(xié)議于2023年10月12日終止，HPN217將繼續(xù)由Harpoon獨(dú)家擁有。
進(jìn)入2024年，TCE交易開始火熱起來，受此影響，艾伯維再次布局TCE三抗。本次交易中的SIM0500是一款人源化 GPRC5D/BCMA/CD3 三特異性抗體，由先聲藥業(yè)通過其專有的TCE多特異性抗體技術(shù)平臺(tái)開發(fā)。SIM0500結(jié)合了低親和力而高靶向啟動(dòng)的CD3抗體，以及抗G蛋白偶聯(lián)受體C家族5組成員D（GPRC5D）和抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的兩種抗腫瘤相關(guān)抗體。SIM0500 通過多種抗腫瘤機(jī)制，展現(xiàn)出針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞的強(qiáng)大T細(xì)胞毒性效應(yīng)。
根據(jù)已公開信息，目前，靶向GPRC5D/BCMA/CD3的三抗有強(qiáng)生的JNJ-79635322、信達(dá)的IBI-3003以及天廣實(shí)生物的MBS314等，均處于臨床早期階段，可見艾伯維在三抗方面的布局之早。
下一個(gè)黃金風(fēng)口
與雙抗相比，靶向三個(gè)靶點(diǎn)的TCE三抗抗體組合更加豐富多樣，可提供更靈活的靶向策略、更多的抗腫瘤機(jī)制，更低的脫靶毒性，以及更高的抗腫瘤能力。因此，TCE三抗已吸引眾多MNC布局，特別是從2024年開始。
2024年1月，默沙東以每股23.00美元現(xiàn)金收購(gòu)Harpoon Therapeutics，該公司采用專有的TriTAC平臺(tái)，開發(fā)了一系列新型TCE。其主要候選藥物HPN328是一種靶向δ樣配體3（DLL3）的T細(xì)胞接合物，目前正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估HPN328單藥治療與DLL3表達(dá)相關(guān)的晚期癌癥患者的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，同時(shí)評(píng)估HPN328與阿替利珠單抗聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者。
2024年5月，默沙東再次與一家眼科公司EyeBio合作，獲得其核心管線Restoret，這是一款FIC三特異性抗體，其優(yōu)勢(shì)在于，與傳統(tǒng)通過阻斷VEGF的方式，減少異常血管生成和滲漏，從而減緩疾病進(jìn)展并改善視力的藥物相比，Restoret則是通過激活Wnt信號(hào)通路，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞的再生或保護(hù)。目前，Restoret已完成用于糖尿病黃斑水腫(DME)和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(NVAMD)的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)。
2024年3月，吉利德宣布與Merus達(dá)成一項(xiàng)研究合作許可協(xié)議，共同開發(fā)靶向新型雙重腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的三特異性抗體。根據(jù)公開資料，Merus所開發(fā)的Biclonics和Triclonics平臺(tái)，兩者統(tǒng)稱為Multiclonics平臺(tái)。
Multiclonics平臺(tái)所產(chǎn)生的抗體具有高穩(wěn)定性、半衰期長(zhǎng)與低免疫原性的特點(diǎn)，而其中的Triclonics平臺(tái)能夠設(shè)計(jì)同時(shí)與三個(gè)靶標(biāo)結(jié)合的三特異性抗體。根據(jù)協(xié)議條款，兩家公司將利用Merus專有的Triclonics平臺(tái)以及吉利德在腫瘤學(xué)的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，來共同研究和開發(fā)多個(gè)獨(dú)立的臨床前研究項(xiàng)目。
2024年10月，GSK與恩沐生物達(dá)成合作，將以3億美元的首付款從恩沐生物收購(gòu)CMG1A46，后者將有資格獲得總計(jì)5.5億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。
CMG1A46是一種靶向CD19/CD20/CD3的TCE三抗，該抗體對(duì)B細(xì)胞表面的CD19和CD20具有高親和力，對(duì)T細(xì)胞表面的CD3具有低親和力，可以降低與TCE相關(guān)的毒性。CMG1A46是首個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的CD19/CD20/CD3三特異性抗體。
同樣入局的還有輝瑞，2024年11月，輝瑞與國(guó)內(nèi)藥企天廣實(shí)達(dá)成合作協(xié)議，獲得其三抗產(chǎn)品MBS314，該產(chǎn)品是一種針對(duì) GPRC5D/BCMA/CD3 的人源化三特異性抗體，用于復(fù)發(fā)、難治性MM 的治療。臨床前結(jié)果表明 MBS314 是一種有潛力的MM TCE，并且具有出色的安全性和低 CD3 親和力。
目前三抗藥物研發(fā)仍處于早期階段，全球尚無三抗藥物獲批上市，國(guó)內(nèi)藥企在這一賽道已走在前列。目前國(guó)內(nèi)布局三抗的藥企有基石藥業(yè)、恩沐生物、嘉和生物等等。隨著MNC的大力押注，未來三抗藥物研發(fā)將取得更多成就，無疑也將成為兵家必爭(zhēng)的下一個(gè)黃金風(fēng)口。
參考來源：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/CH_EzpcIfrimnJFK67oHcA
2.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/3/gilead-and-merus-announce-collaboration-to-discover-novel-antibody-based-trispecific-t-cell-engagers.
3.GSK enters agreement to acquire CMG1A46 from Chimagen Biosciences to expand immunology pipeline.
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