你或許聽說過 GLP-1，它最近在減肥領(lǐng)域可是相當(dāng)火爆，不少人靠它成功減重。但你知道嗎？GLP-1 就像個(gè) “萬能藥”，本事可不止這一點(diǎn)！它還有許多讓人驚喜的作用，今天就來給大家好好講講。

GLP-1 受體激動(dòng)劑能降低血糖，還能減慢食物在胃腸道的消化速度，從而讓人食欲下降。憑借這些效果，它獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療 2 型糖尿病和肥胖癥。市場研究機(jī)構(gòu)對它的前景十分看好，Coherent Market Insights 預(yù)測，到 2031 年，GLP-1 市場規(guī)模將接近 560 億美元；Global Data 更是預(yù)測，到 2033 年這一數(shù)字會(huì)飆升至 1110 億美元，幾乎翻了一倍！

最近這幾個(gè)月，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 在治療其他疾病方面也潛力巨大。雖然目前大多還處于初步研究階段，但已經(jīng)為拓展新的應(yīng)用方向打下了基礎(chǔ)，也讓它的市場潛力進(jìn)一步增加。接下來，就給大家詳細(xì)介紹 BioSpace 研究發(fā)現(xiàn)的 GLP-1 的 7 個(gè)新 “本領(lǐng)”。

1.治療阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）可不是個(gè)小問題，全球有超過 10 億人受它困擾，而且很多人都沒意識(shí)到自己患病，也沒有接受治療。肥胖和超重是引發(fā) OSA 的重要原因，因?yàn)槎嘤嗟闹緯?huì)在睡覺時(shí)壓迫氣管。

禮來公司就利用了這一關(guān)聯(lián)，成功將自家的重磅減肥藥物 tirzepatide（Zepbound）的應(yīng)用范圍擴(kuò)展到了 OSA 的治療上。2024 年 12 月 20 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) tirzepatide 用于治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停合并肥胖癥的成年人。這可是針對這兩種疾病的首 款處方藥，不過使用時(shí)還得配合低熱量飲食和適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)。

tirzepatide 獲批靠的是 SURMOUNT-OSA 試驗(yàn)（NCT05412004）的數(shù)據(jù)支撐。在試驗(yàn)中，它表現(xiàn)相當(dāng)出色，達(dá)到了所有主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。和安慰劑組相比，用藥組患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）平均降低了 62.8%。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，接受最高劑量 tirzepatide 治療的患者里，有 47% 達(dá)到了疾病緩解標(biāo)準(zhǔn)。

2.改善慢性腎臟病

據(jù)美國國家腎臟基金會(huì)的數(shù)據(jù)，糖尿病是導(dǎo)致腎功能衰竭的首要因素，新發(fā)病例中有 40% 以上都和它有關(guān)。諾和諾德（NovoNordisk）公司看準(zhǔn)這點(diǎn)，把用于治療 2 型糖尿病的 semaglutide（商品名 Ozempic）和用于慢性體重管理的 Wegovy，嘗試用于治療 2 型糖尿病患者的慢性腎臟病。目前，F(xiàn)DA 正在審查諾和諾德新增適應(yīng)癥的申請，預(yù)計(jì) 2025 年 1 月給出結(jié)果。2024 年 12 月，歐洲藥品管理局已經(jīng)允許在 Ozempic 的說明書里增加降低腎臟疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容。

在 III 期 FLOW 試驗(yàn)中，諾和諾德證實(shí)，使用 semaglutide 的 2 型糖尿病患者，出現(xiàn)腎功能發(fā)作、腎功能下降以及腎臟相關(guān)或心血管死亡的概率降低了 24%，全因死亡率也降低了 20%。

另外，禮來公司也沒閑著，正在研發(fā)下一代肥胖候選藥物 retatrutide，希望能改善肥胖患者的心血管和腎臟狀況。這款藥可不簡單，除了作用于 GLP-1，還能靶向并激活 GIP 和胰高血糖素受體。

3. 助力代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）治療

最近的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑對肝臟健康似乎很有幫助。多家藥企都在這方面發(fā)力，進(jìn)行相關(guān)藥物的研發(fā)。

2024 年 6 月，禮來公布了 II 期 SYNERGY-NASH 研究的詳細(xì)結(jié)果。研究表明，tirzepatide 可能改善 MASH 患者的肝纖維化狀況，也就是減輕肝臟的瘢痕形成。經(jīng)過 52 周的治療，高達(dá) 73% 接受 tirzepatide 治療的患者，MASH 癥狀消失了，而且纖維化沒有惡化；還有高達(dá) 59% 的參與者，纖維化至少改善了一個(gè)階段，同時(shí) MASH 也沒有加重。

諾和諾德在 2024 年 11 月公布了 MASH 中 III 期 ESSENCE 研究的詳細(xì)結(jié)果。試驗(yàn)顯示，在 72 周的隨訪中，近 63% 接受 semaglutide 治療的患者，肝炎癥狀消退且纖維化沒有惡化；37% 的患者纖維化有所改善，脂肪性肝炎也沒有加重；近 33% 的患者更是實(shí)現(xiàn)了脂肪性肝炎消退和纖維化改善的雙重效果。

除了這兩家，勃林格殷格翰也在開發(fā)用于 MASH 治療的胰高血糖素 / GLP-1 受體雙重激動(dòng)劑 survodutide。2024 年 2 月公布的 II 期研究數(shù)據(jù)顯示，48 周時(shí)，83% 的患者經(jīng)活檢證實(shí) MASH 得到改善，纖維化沒有惡化，而安慰劑對照組只有 18.2%。10 月，這家藥企啟動(dòng)了 survodutide 的兩項(xiàng) III 期 MASH 試驗(yàn)。

韓美制藥也不甘示弱，正在推進(jìn)三重激動(dòng)劑 efocipegtrutide 的開發(fā)。它能同時(shí)靶向并激活 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受體，和其他單靶點(diǎn)藥物相比，對 MASH 和纖維化的治療效果可能更好。目前，這款候選藥物處于 IIb 期開發(fā)階段。

4. 對抗阿爾茨海默病、帕金森病

阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)指出，35 - 65 歲的人如果肥胖，患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加 30%。2024 年 1 月發(fā)表在《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，禮來的 tirzepatide 能激活參與神經(jīng)元生長的信號通路，還能保護(hù)神經(jīng)元免受高血糖和胰島素抵抗造成的損傷。

2024 年 7 月，一項(xiàng) IIb 期研究發(fā)現(xiàn)，諾和諾德的 GLP-1 藥物利拉魯肽（商品名 Saxenda，用于治療 2 型糖尿?。?，能減緩輕度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降。不過，雖然在一年的隨訪中，用藥患者比安慰劑對照組惡化速度慢了 18%，但該試驗(yàn)評估利拉魯肽對認(rèn)知影響的把握度還不夠。

目前，諾和諾德正在開展 III 期 EVOKE 和 EVOKEPlus 試驗(yàn)，在早期阿爾茨海默病患者中測試 semaglutide 的效果，這兩項(xiàng)研究預(yù)計(jì) 2025 年 9 月完成主要階段。

丹麥的 Kariya Pharmaceuticals 公司也在利用 GLP-1 治療神經(jīng)退行性疾病，他們研發(fā)的 KP405 是 GLP-1 和 GIP 受體的首 創(chuàng)雙重激動(dòng)劑，正在進(jìn)行 I 期臨床測試，希望能用來減緩帕金森病的發(fā)展進(jìn)程。

5. 治療 1 型糖尿病

1 型糖尿病是一種自身免疫性疾病，患者的免疫細(xì)胞會(huì)攻擊胰腺中的胰島細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌出現(xiàn)問題。

GLP-1 能根據(jù)血糖水平誘導(dǎo)胰島素分泌，所以對 1 型糖尿病可能也有效果。2024 年 10 月發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上的一項(xiàng)研究顯示，從 2010 年到 2023 年，接受 GLP-1 受體激動(dòng)劑治療的 1 型糖尿病患者比例從 0.3% 上升到了 6.6%。這說明，即便還沒得到 FDA 批準(zhǔn)，醫(yī)生和處方者已經(jīng)看到了這類藥物在 1 型糖尿病治療上的潛力。

還有不少數(shù)據(jù)能證明這一點(diǎn)。比如 2022 年的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)實(shí)生活中，1 型糖尿病患者使用 GLP-1 受體激動(dòng)劑一年后，胰島素的使用劑量明顯減少。2019 年的一項(xiàng)研究也認(rèn)為，GLP-1 療法可以成為 1 型糖尿病患者重要的輔助治療選擇。

6. 降低 10 種肥胖相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)

凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院和俄亥俄州 MetroHealth System 的研究人員關(guān)注到 13 種肥胖相關(guān)癌癥（OAC），這些癌癥和體內(nèi)過多的脂肪組織有關(guān)，肥胖會(huì)讓患病風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后也更差。

研究人員分析了美國 1.13 億患者的電子健康記錄，其中超過 160 萬 2 型糖尿病患者分別接受了 GLP-1 受體激動(dòng)劑、胰島素或二 甲雙胍治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑能顯著降低多種 OAC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

具體來說，接受 GLP-1 治療的患者，患膽囊癌和腦膜瘤的可能性比使用胰島素的患者分別低 65% 和 63%；患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了 59%，患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了 53%，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了 48%?？偟膩砜矗珿LP-1 受體激動(dòng)劑與 13 種 OAC 中的 10 種癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低都有關(guān)系。

7. 對抗成癮有希望

GLP-1 受體激動(dòng)劑還有個(gè)讓人意想不到的作用 —— 可能對抗成癮性疾病。

2024 年 7 月，一項(xiàng)模擬試驗(yàn)分析了近 22.3 萬名患者的電子健康記錄數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)和胰島素相比，索馬魯肽能讓煙草成癮風(fēng)險(xiǎn)降低 32%。

2024 年 9 月，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，諾和諾德的 GLP-1 類似物 semaglutide 和阿片類藥物過量風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。和胰島素、二 甲雙胍相比，semaglutide 分別讓阿片類藥物過量風(fēng)險(xiǎn)降低了 58% 和 54%。和噻唑烷二酮類藥物、DPP-4 抑制劑相比，優(yōu)勢更明顯，能讓阿片類藥物過量風(fēng)險(xiǎn)分別降低 68% 和 63%。

據(jù) Endpoints News 報(bào)道，禮來雖然還沒正式宣布相關(guān)試驗(yàn)，但表示明年會(huì)針對肥胖藥物用于酒精和藥物濫用治療開展大規(guī)模研究。美國國家酒精濫用和酒精中毒研究所也在和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校合作，進(jìn)行 II 期試驗(yàn)，測試 semaglutide 對酒精濫用患者的療效。賓夕法尼亞州立大學(xué)則在對諾和諾德的 Victoza（利拉魯肽）進(jìn)行研究，用于治療阿片類藥物使用障礙患者。

GLP-1 的這些新發(fā)現(xiàn)太令人驚喜了！不過目前很多研究還在進(jìn)行中，未來它還會(huì)給我們帶來哪些驚喜呢？讓我們拭目以待！

參考資料：https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss