在哺乳動物中，雄性和雌性之間的大多數染色體對是相同的，但一對性染色體是不同的。女性有兩條 X 染色體（XX），而男性則有一條 X 染色體和一條 Y 染色體（XY）。性染色體的差異不僅影響發(fā)育中的胚胎的性別，而且還影響兩性在解剖、生理和疾病易感性方面的差異。
例如，女性比男性更容易患紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，其中部分原因是女性有兩條 X 染色體，由此導致在 X 染色體上的 TLR7 基因的表達水平升高而促進了這種易感性。相比之下，男性更容易受到 Y 染色體的影響。例如，隨著年齡的增長，某些細胞中的 Y 染色體可能會丟失，這與阿爾茨海默病的風險增加有關。因此，揭秘性染色體上的基因影響的疾病類型，是當下實現個性化醫(yī)療的主要目標之一。
2025 年 1 月 22 日，加州大學舊金山分校的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice 的研究論文。
該研究表明，來自母親的 X 染色體（Xm）導致認知能力受損，加速大腦衰老，并抑制了與衰老過程中認知能力有關的基因。這一發(fā)現有助于解釋兩性之間大腦衰老的差異，也有助于增進我們對女性不同個體之間認知健康異質性的理解，還為發(fā)現能抵御認知缺陷和大腦衰老的 X 染色體相關通路奠定了基礎。
這一發(fā)現也提出了一種可能性——表達更多 Xm 染色體的女性可能會隨著年齡的增長而出現更多的認知障礙或增加患阿爾茨海默病風險。
雌性哺乳動物細胞有兩條 X 染色體，一條來自是母親（Xm），一條來是父親（Xp）。在發(fā)育過程中，其中一條 X 染色體會隨機失活，以保證兩性之間的基因數量大體相同（因為 Y 染色體上基因數量很少），這種 X 染色體的隨機失活導致女性不同組織細胞之間的形成了 X 染色體嵌合體。
值得注意的是，不同親本來源的 X 染色體可能因 DNA 甲基化等表觀遺傳修飾而導致同一個基因在不同組織細胞中的表達差異。因此，女性的 X 染色體嵌合體現象可能導致衰老和疾病的顯著差異。
X 染色體包含許多在大腦中表達的基因，并且與智力障礙相關的基因在 X 染色體上富集。早在上世紀 90 年代，X 染色體在認知能力中的作用就已經被研究——通過對患有特納氏綜合征（該疾病患者只有一條 X 染色體，即 XO 染色體）的婦女和女孩的認知能力進行調查，此類患者唯一的一條 X 染色體要么來自父親，要么來自母親，相比于來自母親，X 染色體來自母親的特納氏綜合征患者更容易出現社交認知障礙。
然而，性染色體正常的女性（XX 染色體）女性中的 X 染色體嵌合體是否會改變認知能力，這在很大程度上是未知的。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，雌性小鼠的細胞要么只表達來自母親的 X 染色體（Xm），要么有些細胞表達來自母親的 X 染色體（Xm）有些細胞表達來自父親 X 染色體（Xp）。也就是說，后者是 X 染色體隨機失活，而前者并不是真正的 X 染色體隨機失活
結果顯示，雌性小鼠如果活躍的 X 染色體全部來自母親（也就是 Xm 活性），那么隨著年齡的增長，它們表現出更差的記憶和學習能力。在這些小鼠的大腦中，Xm 染色體加速了大腦海馬體（對學習和記憶至關重要的大腦區(qū)域）的生物學衰老。
研究團隊表示，這些 Xm 活性的雌性小鼠的大腦比她們同父同母的姐妹們的大腦衰老的更快。
Xm 染色體損害了年輕雌性小鼠的空間記憶
為了探究 Xm 活性小鼠的認知能力加速退化的原因，研究團隊比較了海馬體中 Xm 活性和 Xp 活性的神經元之間的基因表達差異。海馬體是大腦中參與學習和記憶的區(qū)域，尤其是空間記憶。研究團隊一共鑒定出 11 個具有印記表達模式的 X 染色體基因：9 個從 Xp 表達，2個從 Xm 表達。
因此，當 X 染色體失活是隨機的時，海馬體中的神經元可以表達正常認知所需的所有基因，但是當 X 失活偏斜以至于只有 Xm 處于活躍狀態(tài)時，沒有一個神經元會表達 Xp 基因，從而影響該個體的空間記憶和工作記憶。
雌性海馬體神經元Xm和Xp染色體上的基因印記的鑒定
在進一步的研究中，研究團隊通過 CRISPR 轉錄激活技術（CRISPRa）在不改變 DNA 序列的情況下激活基因表達。研究團隊重新激活了三個典型的 Xm 沉默基因：Sash3、Tlr7 和 Cysltr1，這些基因同樣存在于人類基因組中。
盡管 CRISPRa 僅激活了部分海馬神經元的這三個 Xm 沉默基因，但也顯著改善了 Xm 活性小鼠的空間學習和記憶能力。此外，重新激活 Xm 沉默基因還導致線粒體能量代謝相關基因的上調，這可能是衰老大腦認知功能增加的基礎。
沉默基因的激活改善了Xm活性的老年雌性小鼠的認知能力
那么，為什么在進化上會出現這種機制呢？
論文通訊作者 Dena B. Dubal 教授表示，Xm 染色體上的基因沉默并不只會帶來加速大腦衰老的弊端，這種基因表達模式可能在生命早期表現出優(yōu)勢而對大腦發(fā)育非常有益。因此，Xm 活性或是 Xp 活性可能是一種進化上的利弊權衡。
總的來說，這項發(fā)表于 Nature 的研究表明，X 染色體的親本起源會對大腦衰老產生重大影響。這些發(fā)現將有助于解釋兩性之間大腦衰老的差異，更重要的是，了解來自母親的 X 染色體（Xm）如何損害大腦功能可能會導致對女性個體認知健康異質性的理解提高，并促進改善認知缺陷和大腦衰老的 X 染色體靶向的新治療途徑。
這些發(fā)現還提示我們，有些女性可能只是由于純粹的偶然因素而更多地表達來自母親的 X 染色體（Xm），她們在衰老過程中會出現更多的認知障礙，或者患阿爾茨海默病等疾病的風險更高。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08457-y
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