RAS-RAF-MAPK 通路作為經(jīng)典的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，是多種膜受體傳導的生長信號跨膜傳遞的交匯點，參與細胞的增殖、分化、凋亡、炎癥反應等多種生理過程。處于持續(xù)激活狀態(tài)下的 RAS-RAF-MAPK 通路通常會造成細胞增殖或分化異常，因此，該通路中各成員蛋白的突變和異常表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。作為該通路的核心傳導因子，RAF 蛋白有三個異構體，分別為 ARAF、BRAF 和 CRAF，它們均參與將 RAS 的激活信號傳遞至下游的 MEK/ERK。
目前，大量研究都集中在 BRAF 和 CRAF 功能及突變體分析上，而 ARAF 的生物學功能卻鮮為人知。蘇文靜等人在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，與 BRAF 和 CRAF 不同，ARAF 能夠以一種不依賴于其激酶活性的方式反向激活 RAS 。然而，盡管三個 RAF 亞型都能與 RAS-GTP 結合，并且都具有高度保守的 RAS 結合域，但尚不清楚為什么只有 ARAF 能夠引發(fā) RAS 激活。這為 RAF 靶向療法的開發(fā)帶來了顯著挑戰(zhàn)。
2025 年 1 月 17 日，浙江大學生命科學研究院蘇文靜課題組與浙江大學藥學院謝偉課題組合作（李雯、施瀟嫻、譚采薇為共同第一作者），在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Plasma membrane-associated ARAF condensates fuel RAS-related cancer drug resistance 的研究論文。
該研究解析了 ARAF 亞型特異性功能背后一個此前未被認識到的分子基礎，揭示了 ARAF 對 RAS 活性的調控在病理條件下的生物學功能，為靶向該通路的異常調控提供新思路和科學依據(jù)。
在這項新研究中，研究團隊通過比較三個 RAF 蛋白的亞細胞定位，觀察到 ARAF 表現(xiàn)出明顯的細胞膜定位，并且在細胞膜附近呈現(xiàn)出不均勻的類膠狀聚集。進一步確定與 ARAF 特異性膜定位相關的結構域，研究團隊發(fā)現(xiàn) ARAF 的 N 端 18 個氨基酸組成的無序區(qū)介導了 ARAF-RAS 凝聚體的形成。這些凝聚體可以導致細胞膜局部 RAS 濃度上升，保護 RAS-GTP 免受 GTPase 活化蛋白（GTPase activating protein，GAP）依賴的負向調控，同時放大受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）等細胞表面受體觸發(fā)的 RAS 激活。
通過這一機制，ARAF 凝聚體在細胞內的豐度決定了 RAS-GTP 水平以及對 RAS 信號通路抑制劑的敏感性。值得注意的是，在攜帶 RAS 突變的腫瘤細胞中，泛 RAF 抑制劑能夠有效抑制 ARAF N 端缺失細胞的增殖，而表達野生型 ARAF 的親代細胞則對治療表現(xiàn)出耐藥性。此外，在激素依賴型腫瘤中，ARAF-RAS 凝聚體能夠促進 RAS 依賴的內分泌治療耐藥。
圖1. ARAF通過其N端無序區(qū)介導的凝聚體來維持RAS活性并促進腫瘤耐藥
這一發(fā)現(xiàn)對于腫瘤靶向治療來說具有重要意義，它揭示了 ARAF 的一種新型致癌機制：通過其 N 端介導 ARAF-RAS 凝聚體的形成導致 RAS 的持續(xù)性激活。這意味著 ARAF 可能成為逆轉腫瘤耐藥的關鍵治療靶點。但需要強調的是，ARAF 促進 RAS 活性的功能不依賴于激酶活性，而目前針對 RAF 蛋白的廣譜抑制劑主要基于激酶活性或 RAF 二聚化來進行設計。因此，這些抑制劑不會對 ARAF 功能起到有效抑制。鑒于 ARAF 在維持 RAS-GTP 水平以及 RAS 蛋白重激活中的關鍵作用，通過降解 ARAF 誘導的凝聚體或使用調節(jié)凝聚體形成的小分子化合物，可能為解決野生型和突變型 ARAF 介導的腫瘤耐藥提供新的希望。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01826-8
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