Nature子刊：浙江大學許大千團隊發(fā)現嘌呤代謝酶ADSL促進自噬和肝癌發(fā)生發(fā)展的新機制

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來源：生物世界

2025-02-05

2025 年 1 月 29 日，許大千研究員團隊發(fā)表研究論文，揭示嘌呤代謝酶 ADSL 通過富馬酸促進細胞自噬起始與肝癌發(fā)生發(fā)展。

細胞自噬是真核細胞利用溶酶體清除折疊錯誤、變性、受損或衰老的蛋白質及細胞器的分解代謝過程。在受到低氧、饑餓等應激刺激時，細胞通過自噬來維持內環(huán)境的穩(wěn)定以及基因組的完整。

近年來的研究發(fā)現，代謝物 α-KG 的結構類似物，例如琥珀酸（succinate）、富馬酸（fumarate）、2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），可以競爭性抑制 α-KG 依賴的雙脫氧酶家族的酶活性，進而改變 DNA 及組蛋白的甲基化水平，通過調節(jié)促癌信號通路、氧化應激、免疫代謝等方式影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，代謝物是否可以直接調控腫瘤細胞的自噬起始仍有待探究。

2025 年 1 月 29 日，浙江大學轉化醫(yī)學研究院/浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院許大千研究員團隊在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：ADSL promotes autophagy and liver tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation 的研究論文。

該研究揭示了嘌呤代謝酶 ADSL 能夠通過其代謝產物富馬酸誘導 Beclin1 的甲基化，進而促進細胞自噬起始與肝癌發(fā)生發(fā)展。

嘌呤代謝酶 ADSL

腺苷酸琥珀酸裂解酶（adenylosuccinate lyase，ADSL）是催化嘌呤核苷酸從頭合成的關鍵代謝酶，參與嘌呤核苷酸合成的兩個非連續(xù)步驟：
1）由琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SACIAR）生成 AICAR 的反應；
2）由腺苷酸琥珀酸生成腺苷酸單磷酸（AMP）的反應。

ADSL 催化的上述兩個酶促反應都同時伴隨代謝產物富馬酸的生成。許大千團隊發(fā)現，在脂質缺乏的腫瘤微環(huán)境條件下，PERK 可以磷酸化肝細胞癌（HCC）中高表達的嘌呤核苷酸合成關鍵酶 ADSL 并誘導其與自噬起始復合體中的核心蛋白 Beclin1 相互作用。與 Beclin1 結合的 ADSL 所催化產生的代謝產物富馬酸可以特異性地抑制該互作復合物中賴氨酸去甲基化酶 KDM8 的活性，通過增加 Beclin1 的甲基化水平來抑制其與 BCL2 的結合，進而促進腫瘤細胞的自噬起始及其在脂質缺失條件下的存活，特異性抑制 PERK-ADSL-Beclin1 信號軸的多肽可以顯著抑制肝癌細胞的自噬和腫瘤發(fā)生。

ADSL 催化