反義寡核苷酸（ASO）是一種短的合成核酸分子，被設(shè)計(jì)為與細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo) mRNA 序列互補(bǔ)，以影響 RNA 加工和/或改變蛋白質(zhì)表達(dá)水平。目前，美國(guó)已批準(zhǔn)了十幾種不同的 ASO 用于治療各種疾病。
ASO 已成為治療遺傳疾病的一種特別有吸引力的策略。然而，盡管前景令人鼓舞，但個(gè)性化 ASO 的設(shè)計(jì)和臨床前評(píng)估所需的時(shí)間和成本巨大，阻礙了這一策略的更廣泛應(yīng)用。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）已成為模擬發(fā)育過(guò)程和剖析疾病病理的強(qiáng)大工具。近期，從患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成三維類器官技術(shù)取得了顯著進(jìn)展，進(jìn)一步拓展了這些細(xì)胞系統(tǒng)的應(yīng)用潛力。然而，目前建立患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞模型的方法可能耗時(shí)且成本高昂。這些局限性常常阻礙患者來(lái)源模型充分發(fā)揮其針對(duì)所取材患者的治療潛力。
2025年1月22日，堪薩斯城兒童慈善醫(yī)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids 的研究論文。
該研究展示了一種快速、可擴(kuò)展的平臺(tái)，用于生成患者來(lái)源的類器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個(gè)性化 ASO 療法的臨床前評(píng)估。該平臺(tái)為罕見(jiàn)遺傳病的個(gè)性化治療提供了新的工具和方法，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。
以下是 DeepSeek 提供的論文總結(jié)（經(jīng)過(guò)生物世界修正）：
這篇論文題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids（在患者來(lái)源的類器官中進(jìn)行快速且可擴(kuò)展的個(gè)性化 ASO 篩選），發(fā)表在 Nature 雜志上。該論文的主要研究?jī)?nèi)容是開(kāi)發(fā)了一種快速、可擴(kuò)展的平臺(tái)，用于生成患者來(lái)源的類器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個(gè)性化 ASO 的臨床前評(píng)估。以下是論文的主要內(nèi)容和解讀：
1、研究背景與動(dòng)機(jī)
反義寡核苷酸（ASO）是一種短合成核酸分子，能夠通過(guò)與細(xì)胞內(nèi) mRNA 靶標(biāo)互補(bǔ)來(lái)影響其加工或蛋白質(zhì)表達(dá)水平。ASO 在治療罕見(jiàn)遺傳病方面取得了積極成果，尤其是針對(duì)特定基因突變的個(gè)性化 ASO 治療。
然而，盡管 ASO 療法很有潛力，但其設(shè)計(jì)和臨床前評(píng)估的時(shí)間和成本較高，限制了其廣泛應(yīng)用。目前，患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）模型生成耗時(shí)且昂貴，阻礙了其在個(gè)性化治療中的應(yīng)用。
2、研究目標(biāo)
開(kāi)發(fā)一種快速、可擴(kuò)展的平臺(tái)，用于生成患者來(lái)源的類器官模型，并利用這些模型進(jìn)行個(gè)性化 ASO 的臨床前評(píng)估，驗(yàn)證 ASO 在逆轉(zhuǎn)疾病相關(guān)表型方面的效果。
3、研究方法
iPSC 的生成：研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）的 iPSC 重編程流程，能夠在 3 周內(nèi)生成 iPSC 細(xì)胞系。該方法使用了多種小分子抑制劑（例如CHIR99021、PD0325901、SB431542等）和生長(zhǎng)因子（例如bFGF）的組合，顯著提高了重編程效率。
類器官生成：從患者來(lái)源的 iPSC 中生成三維類器官模型，包括心臟類器官和大腦類器官。這些類器官能夠重現(xiàn)疾病相關(guān)表型，并用于 ASO 療法的評(píng)估。
ASO 設(shè)計(jì)與遞送：設(shè)計(jì)了靶向特定基因突變的 ASO，并通過(guò)轉(zhuǎn)染技術(shù)將其遞送到類器官中。ASO 的設(shè)計(jì)包括針對(duì)翻譯起始位點(diǎn)、剪接供體和剪接受體位點(diǎn)的不同策略。
一個(gè)快速和可擴(kuò)展的平臺(tái)，用于生成患者衍生的細(xì)胞模型
4、主要發(fā)現(xiàn)
DMD 患者的 ASO 治療：研究團(tuán)隊(duì)成功地在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）患者來(lái)源的心臟類器官中驗(yàn)證了 ASO 的治療效果。通過(guò) ASO 治療，恢復(fù)了 DMD 基因的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了疾病相關(guān)表型。
個(gè)性化 ASO 設(shè)計(jì)：針對(duì)兩名攜帶深內(nèi)含子突變的 DMD 患者，設(shè)計(jì)了兩種個(gè)性化 ASO，并在患者來(lái)源的心臟類器官中驗(yàn)證了其有效性。ASO 治療恢復(fù)了 DMD 基因的正常剪接，恢復(fù)了蛋白質(zhì)表達(dá)和心臟功能。
5、平臺(tái)優(yōu)勢(shì)
快速與可擴(kuò)展性：該平臺(tái)能夠在 6 周內(nèi)完成從 PBMC 獲取，到 ASO 療法效果評(píng)估的全流程，且不需要特殊設(shè)備或高成本試劑。
廣泛適用性：該平臺(tái)不僅適用于 ASO 療法的評(píng)估，還可以用于其他藥物開(kāi)發(fā)方法，如高通量化合物的篩選。
6、未來(lái)展望
個(gè)性化治療的潛力：該平臺(tái)為個(gè)性化 ASO 療法的臨床前開(kāi)發(fā)提供了快速、可靠的途徑，有望加速罕見(jiàn)遺傳病的治療進(jìn)展。
類器官模型的廣泛應(yīng)用：患者來(lái)源的類器官模型不僅可以用于 ASO 療法評(píng)估，還可以用于研究人類發(fā)育和疾病生物學(xué)的多個(gè)方面。
7、研究結(jié)論
該研究展示了利用患者來(lái)源的類器官模型進(jìn)行個(gè)性化治療評(píng)估的可行性。通過(guò)快速生成患者來(lái)源的類器官模型，研究團(tuán)隊(duì)能夠有效地設(shè)計(jì)和驗(yàn)證個(gè)性化 ASO，為罕見(jiàn)遺傳病的治療提供了新的可能性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08462-1
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
