在2024年12月的第66屆美國血液學(xué)學(xué)會(huì )（ASH），默沙東首次宣布，旗下針對受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）靶點(diǎn)的ADC——zilovertamab vedotin，在一項II期臨床試驗中取得積極結果。
研究數據顯示，zilovertamab vedotin在1.75 mg/kg劑量組中，聯(lián)合利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松（R-CHP）治療先前未經(jīng)治療的彌漫性大b細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，實(shí)現了100% 的完全緩解（CR）率。
該研究結果的公布，使得ROR1靶點(diǎn)新藥研發(fā)重見(jiàn)曙光。Zilovertamab vedotin有哪些值得關(guān)注的地方？
Zilovertamab vedotin過(guò)硬的臨床數據
Zilovertamab vedotin最初開(kāi)發(fā)者為VelosBio公司，2020年，默沙東以27.5億美元收購該公司，從而獲得Zilovertamab vedotin。該ADC產(chǎn)品由靶向ROR1的單克隆抗體與甲基澳瑞他汀E（MMAE）連接而成。
在名為WaveLINE-007的II期臨床試驗中，評估了不同劑量zilovertamab vedotin聯(lián)合R-CHP治療先前未治療的彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的療效與安全性。研究根據給藥劑量的不同，共分為3個(gè)治療組（1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg），所有患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為17.6個(gè)月。
結果顯示，完全緩解率（CR）分別為：1.75 mg/kg劑量組100%（n=15），2.0 mg/kg劑量組93.3% (n=14) ，2.25 mg/kg劑量組100% (n=6)。治療結束時(shí)總完全緩解率為97.2%。由于2.0 mg/kg和2.25 mg/kg劑量組均有一例患者停藥，所以最佳劑量確定為1.75 mg/kg。
在安全性方面，所有患者中有11%（n=4）發(fā)生嚴重治療相關(guān)不良事件(TRAEs)，58%（n=21）的患者發(fā)生了3-4級TRAE，其中最常見(jiàn)的是中性粒細胞減少癥、惡心、貧血和腹瀉。
WaveLINE-007研究中100%的CR率，令人驚嘆。那么，ROR1是一種什么樣的靶點(diǎn)？針對ROR1靶點(diǎn)藥物研發(fā)有哪些進(jìn)展？
ROR1研發(fā)進(jìn)行時(shí)
ROR1是一種跨膜受體酪氨酸激酶蛋白。在胚胎發(fā)育時(shí)，它通過(guò)介導Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其中包括調節細胞分裂、增殖、遷移、和細胞趨化性等。雖然在胚胎和嬰兒發(fā)育階段，ROR1高度表達，但是它的表達水平在兒童和成人階段顯著(zhù)下降。然而，ROR1的表達在多種血液癌癥和實(shí)體瘤中顯著(zhù)提高。其中高度表達ROR1的血液瘤包括B細胞慢性淋巴細胞白血病（CLL），急性淋巴細胞白血病（ALL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）等。在實(shí)體瘤中，表達ROR1的癌癥類(lèi)型包括結腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。
鑒于此，該靶點(diǎn)受到藥企的諸多關(guān)注。2024年上半年，國內基石藥業(yè)公布了旗下ROR1 ADC產(chǎn)品CS5001，單藥治療晚期淋巴瘤的臨床安全性和療效數據。CS5001使用腫瘤特異激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素載荷（Payload）和連接子（linker）。這一設計使得CS5001只在被腫瘤細胞內吞后，其連接子才能被特異性酶切割，釋放PBD前毒素，繼而PBD前毒素在腫瘤細胞內被激活，從而殺死腫瘤細胞。這種連接子加前毒素的“雙控”機制有效地減少與傳統PBD載荷有關(guān)的毒性問(wèn)題，而獲得更大的安全窗口。
臨床前研究表明CS5001在多種實(shí)體瘤和血液瘤中擁有巨大的臨床開(kāi)發(fā)潛力和廣泛的應用前景。
在2024 ASH會(huì )議上，基石藥業(yè)公布了CS5001全球 Ia/Ib 期首次人體研究中針對晚期淋巴瘤的最新安全性和有效性數據。結果顯示，療效方面：CS5001 在所有劑量水平、針對所有可評估的晚期 B 細胞淋巴瘤患者的ORR達到 43.5%；針對晚期HL的 ORR 達 60.0%。針對晚期NHL的ORR達 50.0%。
安全性方面：未觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT），且未達到最大耐受劑量（MTD）。最常見(jiàn)的不良事件是貧血等。
除基石、默沙東之外，在ROR1 ADC研發(fā)上，NBE-Theraprutics的NBE-002 正在進(jìn)行I/II 期臨床試驗。NBE-002由人源化抗體(huXBR1-402)與蒽環(huán)類(lèi)藥物PNU-159682的衍生物組成。公開(kāi)資料顯示，NBE-002在乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌和肉瘤的患者源性異種移植模型中顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤活性。
除了ADC之外，CAR-T也是ROR1的主要研發(fā)方向。Oncternal公司的ONCT-808是首個(gè)公布臨床數據的ROR1 CAR-T，也是全球進(jìn)度最快的ROR1 CAR-T項目之一。被開(kāi)發(fā)用于治療復發(fā)/難治性（R/R）侵襲性B細胞惡性腫瘤。
I/II期劑量遞增研究顯示，在初始劑量隊列中（1x106 cell/kg），通過(guò)FDG PET-CT，3名患者中有2名實(shí)現了完全代謝緩解(CMR)，第3名患者獲得部分緩解（PR）。然而在第二劑量水平中，首位患者經(jīng)歷了5級不良事件導致的死亡。
目前，據clinicaltrials網(wǎng)站信息，ROR1 CAR-T臨床在研項目還有國內北恒生物的RD14-01、Lyell Immunopharma的LYL797、Precigen的PRGN-3007等。這些項目都是2022年后啟動(dòng)的臨床。
另外，關(guān)于ROR1創(chuàng )新藥的布局還有雙抗、多抗，以及小分子抑制劑。Noval Gen的NVG-111是一種人源化、靶向ROR1/CD3的雙特異性抗體，其通過(guò)與ROR1膜近端卷曲結構域中的膜近端表位結合并重定向T細胞活性，引發(fā)強效腫瘤殺傷作用。Emergent Biosolutions的APVO-425也是一款ROR1/CD3雙抗，處于臨床研發(fā)階段。
國內百利藥業(yè)的GNC-035是一款四特異性抗體，同時(shí)靶向ROR1/PD-L1/CD3/4-1BB/。在分子結構中同時(shí)有激活T細胞的第一信號（抗CD3）和第二信號（抗4-1BB）的結構域，還有靶向腫瘤抗原的抗ROR1結構域，以及克服PD-L1介導的腫瘤殺傷逃逸的抗PD-L1結構域，可通過(guò)形成腫瘤特異性激活微穩態(tài)，靶向ROR1陽(yáng)性和/或PD-L1陽(yáng)性的腫瘤細胞，造成腫瘤的靶向免疫殺傷。
ROR1作為一個(gè)有吸引力的腫瘤治療靶點(diǎn)，曾經(jīng)非常火熱，引來(lái)海外大藥企重金入場(chǎng)，但是其成藥性一直沒(méi)有得到有效驗證，zilovertamab vedotin的驚艷臨床數據，無(wú)疑為ROR1靶點(diǎn)研發(fā)帶來(lái)了曙光。
參考來(lái)源：
1. https://www.merck.com/news/mercks-investigational-zilovertamab-vedotin-in-combination-with-r-chp-demonstrates-complete-response-rate-of-100-at-1-75-mg-kg-dose-in-phase-2-trial-of-previously-untreated-patients-with-diff/.
2. First-in-human phase 1 study of a ROR1 targeting bispecific T cell engager (NVG-111) shows evidence of efficacy in patients with relapsed/refractory CLL and MCL. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):7535. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7535.
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