鐵、錳、銅、鋅等金屬離子作為必需的微量營養(yǎng)素，在大腦中廣泛的生理過程中都是必需的。然而，金屬離子失衡（無論是過量還是不足）都是有害的，可通過氧化應激、鐵死亡、銅死亡、細胞衰老或神經炎癥等方式導致神經元死亡，參與神經退行性疾病的病理機制。
2025年2月3日，青島大學謝俊霞團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Homeostasis and metabolism of iron and other metal ions in neurodegenerative diseases 的綜述論文。
該論文綜述了金屬離子（鐵、錳、銅、鋅）在神經退行性疾?。ㄅ两鹕?、阿爾茨海默病、漸凍癥和亨廷頓?。┲械难芯繗v史、上游調節(jié)因子、下游效應物及其在生理和病理條件下的相互作用，并討論了金屬離子螯合劑在治療神經退行性疾病中的療效。
自1924年首次在帕金森?。≒D）患者的大腦中觀察到鐵沉積以來，鐵失調與神經退行性疾病的關系引起了廣泛關注。
其他金屬離子（例如錳、銅、鋅）也參與了神經退行性疾病的發(fā)展，增加了疾病風險或促進了病理蛋白的聚集。鐵死亡和銅死亡等金屬離子依賴的細胞死亡形式的發(fā)現(xiàn)，為神經退行性疾病提供了新的病理機制。
鐵和其他金屬離子在神經退行性疾病中的研究時間表和里程碑事件
鐵和其它金屬離子的下游效應物
鐵是氧運輸、DNA 合成、線粒體呼吸和磷脂合成的必需元素。鐵的穩(wěn)態(tài)由多種蛋白質和分子機制調控，包括吸收、儲存和釋放過程。
錳是多種酶的輔助因子，參與維持中樞神經系統(tǒng)的正常生理功能。錳的攝取和排出受到嚴格調控。
銅是多種酶的輔助因子，參與呼吸功能和抗氧化防御。銅的攝取、排出和分布由膜相關銅轉運蛋白調控。
鋅在免疫系統(tǒng)、酶功能和神經保護中起重要作用。鋅的濃度由金屬硫蛋白、鋅轉運蛋白和Zrt/LRT 樣蛋白嚴格調控。
氧化應激：鐵和銅可以促進芬頓反應，生成有害的活性氧（ROS），引發(fā)氧化應激，導致細胞膜、蛋白質和核酸的損傷。
鐵死亡：鐵死亡是一種鐵依賴的細胞死亡形式，其特征是鐵積累、谷胱甘肽耗竭和脂質過氧化。
銅死亡：銅死亡是一種依賴銅和線粒體呼吸的細胞死亡形式，銅直接與三羧酸循環(huán)中的脂?；煞纸Y合，導致脂?；鞍拙奂丸F硫簇蛋白的丟失。
細胞衰老：鐵、錳、銅和鋅等金屬離子的過量積累可以誘導細胞衰老，表現(xiàn)為細胞增殖、分化或生理功能的逐漸下降。
神經炎癥：金屬離子（例如鐵、錳、銅、鋅）可以激活小膠質細胞和星形膠質細胞，促進促炎細胞因子的釋放，引發(fā)神經炎癥。
金屬離子失調在神經退行性疾病中的作用和機制
腦區(qū)金屬離子重新分布：在帕金森病、阿爾茨海默病、漸凍癥和亨廷頓病患者中，特定腦區(qū)的鐵水平顯著升高，且與疾病嚴重程度密切相關。
細胞鐵失調：在帕金森病、阿爾茨海默病、漸凍癥和亨廷頓病患者中，神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞中的鐵代謝失調，導致鐵積累和神經元死亡。
在帕金森?。≒D）狀態(tài)下不同細胞中出現(xiàn)鐵失調
帕金森病患者溶酶體和線粒體中鐵代謝失調
其他金屬離子的失調：錳、銅和鋅的失調也參與了神經退行性疾病的發(fā)展，增加了疾病風險或促進了病理蛋白的聚集。
神經退行性疾病中金屬離子失調與病理性蛋白質之間的相互作用
靶向金屬離子的治療策略
金屬螯合劑：金屬螯合劑（例如去鐵胺、氯碘羥喹、去鐵酮等）通過螯合金屬離子，減少氧化應激和病理蛋白聚集，顯示出治療神經退行性疾病的潛力。
天然化合物及其衍生物：許多天然化合物（例如槲皮素、姜黃素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等）具有金屬螯合和抗氧化作用，顯示出神經保護作用。
臨床試驗：一些金屬螯合劑（如去鐵酮、PBT2等）在臨床試驗中顯示出一定的療效，但仍需進一步研究以驗證其安全性和有效性。
金屬離子（尤其是鐵）的失調在神經退行性疾病的病理進展中起重要作用，是預防和治療這些疾病的潛在靶點。
進一步研究金屬離子在不同腦區(qū)、細胞和細胞器中的分布及其相互作用，將有助于全面理解其在神經退行性疾病中的作用。
開發(fā)更靈敏的生物化學和分子生物學技術，結合高靈敏度的MRI成像，將有助于早期診斷和監(jiān)測神經退行性疾病。
這篇論文為理解金屬離子在神經退行性疾病中的作用提供了全面綜述，并為開發(fā)針對金屬離子的治療策略提供了新視角。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02071-0
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