上世紀(jì)六七十年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并提出了哺乳動物細(xì)胞中的第一個程序性死亡方式——細(xì)胞凋亡（Apoptosis），此后，壞死性凋亡（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）、鐵死亡（Ferroptosis）以及銅死亡（Cuprotosis）等程序性細(xì)胞死亡方式被陸續(xù)提出。
鈉離子內(nèi)流和過載在人體組織損傷中經(jīng)常被觀察到，而鈉過載是否會導(dǎo)致壞死性細(xì)胞死亡以及其中涉及的機制尚不清楚。
2025 年 2 月 6 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘清團隊與中國科學(xué)院上海藥物所李揚團隊合作，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：Persistent activation of TRPM4 Triggers necrotic cell death characterized by sodium overload 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)并定義了一種以鈉過載為特征的壞死性細(xì)胞死亡新形式，并將其命名為——鈉過載細(xì)胞壞死（Necrosis by Sodium Overload，NECSO）。
2023 年 4 月，鐘清團隊等發(fā)表論文，報道了一種小分子化合物——Necrocide1（NC1），其作為細(xì)胞壞死誘導(dǎo)劑，介導(dǎo)人類癌細(xì)胞的壞死性細(xì)胞死亡和免疫原性反應(yīng)。更重要的是，其誘導(dǎo)的壞死性細(xì)胞死亡與壞死性凋亡、鐵死亡、焦亡以及其他已知的細(xì)胞死亡通路不同。
在這項發(fā)表于 Nature Chemical Biology 的最新研究中，研究團隊確認(rèn)了 Necrocide1（NC1）通過鈉離子過載（sodium overload）誘導(dǎo)細(xì)胞壞死性死亡，并將這種細(xì)胞死亡形式命名為——鈉過載細(xì)胞壞死（Necrosis by Sodium Overload，NECSO）。
Necrocide1（NC1）作用于非選擇性單價陽離子通道 TRPM4，從而促進鈉離子內(nèi)流和細(xì)胞壞死。TRPM4 缺陷細(xì)胞對 NC1 誘導(dǎo)的 NECSO 具有抗性。由于跨膜區(qū)存在差異，NC1 特異性激活人類的 TRPM4 而非小鼠的 TRPM4，這一點通過結(jié)構(gòu)域交換和分子對接得以揭示。
TRPM4 基因突變與心律失常有關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)，與心律失常有關(guān)的人類 TRPM4 功能增益（GOF）突變對由 NC1 或 2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG，一種糖酵解抑制劑）觸發(fā)的 NECSO 顯示出更高的易感性，而 TRPM4 基因敲除的人類心肌細(xì)胞則對這兩種情況更加耐受。這表明了 TRPM4 介導(dǎo)的 NECSO 可能在能量缺失誘發(fā)的心臟疾病中發(fā)揮重要作用。
此外，研究團隊還通過化學(xué)篩選鑒定出了能抑制由 NC1 或能量耗竭誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死的 NECSO 抑制劑——二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DHP-CCB）和克霉唑（Clotrimazole）。
總的來說，這項研究為受控鈉離子內(nèi)流介導(dǎo)的細(xì)胞壞死及其對疾病的影響提供了新見解。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05740-0
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