2025年2月14日，醫藥界迎來(lái)了一則震撼性的消息：美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了 Ono Pharmaceutical 的 CSF1R 抑制劑 Vimseltinib 上市，用于治療不適合手術(shù)切除的腱鞘巨細胞瘤（TGCT）患者。這是全球第 2 款獲批的治療 TGCT 的藥物，其意義不言而喻。

截圖來(lái)源：FDA 官網(wǎng)

一、腱鞘巨細胞瘤：難以攻克的醫學(xué)難題

在深入了解 Vimseltinib 之前，我們先來(lái)認識一下 CSF1R 抑制劑這個(gè)神奇的抗癌 “秘密武器”。CSF1R，全稱(chēng)巨噬細胞集落刺激因子 1 受體，是一種在細胞表面的受體，主要功能是調節巨噬細胞的增殖和分化，在免疫系統中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。而腫瘤的生長(cháng)和轉移，往往與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，其中腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）更是在腫瘤微環(huán)境中扮演著(zhù)重要角色。當 CSF1R 過(guò)度表達時(shí)，會(huì )促使腫瘤相關(guān)巨噬細胞向促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的類(lèi)型轉化，進(jìn)而推動(dòng)腫瘤的進(jìn)展。

CSF1R 抑制劑的出現，就像是給腫瘤生長(cháng)按下了 “暫停鍵”。它的作用機制是通過(guò)阻斷 CSF1R 與配體的結合，降低下游信號轉導的活性，從而抑制相關(guān)細胞的增殖和生長(cháng) 。這一過(guò)程涉及復雜的信號通路，主要包括 MAPK 途徑和 PI3K/Akt 途徑等。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它能夠讓那些被腫瘤 “策反” 的巨噬細胞恢復正常，重新加入到對抗腫瘤的隊伍中，還能抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和擴散。

在了解 Vimseltinib 的獲批意義之前，我們先來(lái)認識一下它所針對的疾病 —— 腱鞘巨細胞瘤（TGCT）。這是一種相對罕見(jiàn)的疾病，發(fā)病率約為百萬(wàn)分之四十三，主要起源于腱鞘或關(guān)節滑膜的間葉組織，分為局限性和彌漫性?xún)煞N類(lèi)型 。

局限性腱鞘巨細胞瘤通常表現為單個(gè)、無(wú)痛性的腫塊，生長(cháng)緩慢，多發(fā)生于手指、手腕等部位，一般通過(guò)手術(shù)切除即可獲得較好的治療效果。然而，彌漫性腱鞘巨細胞瘤就沒(méi)那么 “好對付” 了，它往往呈侵襲性生長(cháng)，可侵犯周?chē)墓趋馈㈥P(guān)節和軟組織，導致關(guān)節疼痛、腫脹、活動(dòng)受限等癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。更為棘手的是，彌漫性腱鞘巨細胞瘤的復發(fā)率極高，局部復發(fā)率可達 40% - 50% 。

目前，對于腱鞘巨細胞瘤的治療，手術(shù)切除是主要手段。但對于一些無(wú)法手術(shù)切除或手術(shù)切除后復發(fā)的患者，傳統的放化療效果并不理想，他們急需更有效的治療方法。而 CSF1R 抑制劑的出現，無(wú)疑為這些患者帶來(lái)了新的希望。

二、Vimseltinib臨床研究數據解讀

Vimseltinib 的研發(fā)最初由 Deciphera Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)，后被 Ono Pharmaceutical 收購 。Vimseltinib 的獲批，離不開(kāi)關(guān)鍵 Ⅲ 期研究 MOTION 的有力支持。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，旨在評估 Vimseltinib 在無(wú)法接受手術(shù)且未接受過(guò)抗 CSF1/CSF1R 治療（允許接受過(guò)伊馬替尼或尼洛替尼治療）的腱鞘巨細胞瘤患者中的療效和安全性。研究結果顯示，在意向治療（ITT）人群中，Vimseltinib 組在第 25 周的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了 40%，而安慰劑組為 0% ，這一數據具有統計學(xué)顯著(zhù)差異和臨床意義。

在緩解持續時(shí)間方面，Vimseltinib 組患者的中位緩解持續時(shí)間（DOR）尚未達到，基于額外 6 個(gè)月的隨訪(fǎng)，28 名緩解的患者（85%）的 DOR≥6 個(gè)月，19 名（58%）的 DOR≥9 個(gè)月 。這表明 Vimseltinib 不僅能有效緩解患者的癥狀，還能維持較長(cháng)時(shí)間的療效，為患者帶來(lái)更持久的生存獲益。

除了客觀(guān)緩解率和緩解持續時(shí)間，MOTION 研究還評估了其他關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括腫瘤體積評分（TVS）、主動(dòng)運動(dòng)范圍（ROM）、身體功能、僵硬度、生活質(zhì)量和疼痛等。結果顯示，與安慰劑相比，Vimseltinib 在所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面均表現出具有統計學(xué)意義和臨床意義的改善 。例如，在腫瘤體積評分方面，Vimseltinib 組的 ORR 為 67%，而安慰劑組為 0%；在主動(dòng)運動(dòng)范圍方面，Vimseltinib 組相對于基線(xiàn)的平均改善了 18.4%，而安慰劑組僅改善了 3.8% 。這些數據充分證明了 Vimseltinib 在改善患者生活質(zhì)量、減輕疼痛等方面的顯著(zhù)效果。

在安全性方面，Vimseltinib 的表現也令人滿(mǎn)意。3 期試驗中的安全數據與先前披露的 1/2 期臨床試驗的數據一致，最常見(jiàn)的治療引起的不良反應包括眶周水腫、疲勞、面部水腫、瘙癢、頭痛、乏力、惡心、血肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、關(guān)節痛、皮疹、斑丘疹、外周水腫、高血壓和腹瀉 。未觀(guān)察到膽汁淤積性肝毒性、藥物相關(guān)肝損傷或毛發(fā) / 皮膚色素減退的情況，僅有 6% 的患者經(jīng)歷了導致治療中斷的治療引起的不良反應 。這表明 Vimseltinib 的安全性可控，患者能夠較好地耐受。

三、國內外藥物研發(fā)格局與展望

Vimseltinib 的獲批，在全球 CSF1R 抑制劑研發(fā)領(lǐng)域投下了一顆重磅炸彈，也讓我們看到了全球在抗癌藥物研發(fā)上的積極探索和顯著(zhù)進(jìn)展。在國際上，眾多藥企和科研機構紛紛聚焦于 CSF1R 抑制劑的研發(fā)，不斷投入大量的人力、物力和財力，力求在這一領(lǐng)域取得新的突破。除了已經(jīng)獲批上市的 Vimseltinib 和 pexidartinib，還有多款處于不同研發(fā)階段的 CSF1R 抑制劑正在緊鑼密鼓地進(jìn)行臨床試驗 。

而在國內，CSF1R 抑制劑的研發(fā)也呈現出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢。和譽(yù)醫藥的 pimicotinib（ABSK021）便是其中的佼佼者 。這款由和譽(yù)醫藥獨立自主研發(fā)的全新口服、高選擇性、高活性 CSF-1R 小分子抑制劑，在治療腱鞘巨細胞瘤的臨床研究中展現出了顯著(zhù)的療效和良好的安全性 。其臨床 1b 期試驗結果顯示，50mg 一天一次劑量組的客觀(guān)緩解率達到了 77.4%，且沒(méi)有發(fā)現明顯的肝臟毒性 。基于這些優(yōu)異的研究結果，pimicotinib 已獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）納入突破性治療品種，并獲得美國 FDA 授予突破性療法認定，用于治療不可手術(shù)的腱鞘巨細胞瘤 。目前，pimicotinib 治療腱鞘巨細胞瘤（TGCT）的適應癥已在中國和美國進(jìn)入國際多中心 3 期臨床研究，并于 2023 年 4 月完成首例患者給藥 。此外，和譽(yù)醫藥也在積極探索 pimicotinib 在多種實(shí)體瘤以及非腫瘤適應癥中的臨床應用，比如慢性移植物抗宿主病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥（漸凍癥）等 。

除了和譽(yù)醫藥的 pimicotinib，國內還有其他企業(yè)和科研機構也在積極布局 CSF1R 抑制劑的研發(fā)，雖然相關(guān)報道相對較少，但這也表明國內在該領(lǐng)域的研發(fā)正在悄然發(fā)力。相信在不久的將來(lái)，隨著(zhù)研發(fā)的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，會(huì )有更多的國產(chǎn) CSF1R 抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，并有望獲批上市，為國內患者帶來(lái)更多的治療選擇。

展望未來(lái)，隨著(zhù)更多有效治療藥物的上市，腱鞘巨細胞瘤患者的治療前景將變得更加光明。

參考文獻：

[1] Vimseltinib - Wikipedia. https://en.m.wikipedia.org/wiki/Vimseltinib
[2] Caldwell TM, Ahn YM, Bulfer SL, et al. Discovery of vimseltinib (DCC-3014), a highly selective CSF1R switch - control kinase inhibitor, in clinical development for the treatment of tenosynovial giant cell tumor (TGCT). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2022;74:128928. doi: 10.1016/j.bmcl.2022.128928. PMID 35961460.
[3] FDA approves vimseltinib for symptomatic tenosynovial giant cell tumor. https://www.fda.gov/drugs/resources - information - approved - drugs/fda - approves - vimseltinib - symptomatic - tenosynovial - giant - cell - tumor
[4] Vimseltinib | 99.09%(HPLC) | In Stock | CSF - 1R inhibitor. https://www.selleckchem.com/products/vimseltinib.html
[5] 第一三共 (DSNKY.US) 口服抗腫瘤新藥在中國申報上市. http://m.toutiao.com/group/7460506363517616675/?upstream_biz=doubao