近年來，代謝疾?。ɡ?2 型糖尿病、肥胖）在全球范圍內(nèi)急劇增加，尤其是在兒童和青少年中。這些疾病的發(fā)病風(fēng)險可能與生命早期的不良宮內(nèi)環(huán)境有關(guān)。
健康與疾病的發(fā)育起源理論（DOHaD）認(rèn)為，孕期的不良暴露（例如激素失衡、營養(yǎng)不足、毒素和內(nèi)分泌干擾物）可能導(dǎo)致后代在成年后更容易患上代謝疾病，并且這種風(fēng)險可能跨代遺傳。
母體雄激素水平過高（如多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺增生等）與女性的代謝功能障礙（例如肥胖、胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞功能障礙）有關(guān)，但這對其男性后代的跨代影響尚不清楚。
2025年2月12日，山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院趙涵教授、陳子江院士、張玉青副研究員等在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，母體的雄激素暴露通過改變雄性后代精子的 DNA 甲基化模式，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，且這種風(fēng)險能夠在雄性后代中跨代遺傳。而熱量限制（CR）和二甲 雙胍（Metformin）治療可以逆轉(zhuǎn)母體雄激素暴露引起的代謝紊亂，并阻止其跨代傳遞，為預(yù)防和治療代謝疾病提供了新策略。
在這項新研究中，研究團隊使用了山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)中心的大規(guī)模母嬰隊列，分析了 561 名患有高雄激素血癥（女性血液中的雄激素水平異常升高）的母親所生的兒子和 1122 名雄激素水平正常母親的兒子的代謝參數(shù)。結(jié)果顯示，患有高雄激素血癥的母親所生的兒子在兒童期表現(xiàn)出 β 細(xì)胞功能異常。
接下來，研究團隊在小鼠模型中進(jìn)行了驗證實驗，F(xiàn)0 代母鼠在孕期（E16.5-E18.5）接受二氫睪 酮（DHT，一種雄激素）注射，模擬母體雄激素暴露，隨后觀察 F1-F4 代雄性小鼠的代謝表型。
結(jié)果顯示，F(xiàn)1 代雄性小鼠在 8 周齡時表現(xiàn)出血糖水平降低和葡萄糖耐量增強，但 F2 代小鼠則出現(xiàn)高血糖和葡萄糖不耐受，且這種表型在 F3 代中持續(xù)存在。隨著年齡增長，F(xiàn)1-F3 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受現(xiàn)象逐漸加重。高脂飲食（HFD）進(jìn)一步加劇了這些代謝紊亂。
該研究還發(fā)現(xiàn)，母體雄激素暴露導(dǎo)致其雄性后代胰腺β細(xì)胞功能受損，表現(xiàn)為胰島素分泌減少和胰島素分泌相關(guān)的基因（例如Pdx1、Irs1、Ptprn2、Cacna1c等）的表達(dá)下調(diào)。通過全基因組甲基化測序（WGBS）和轉(zhuǎn)錄組分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1 代雄性小鼠精子中與胰島素分泌相關(guān)的基因發(fā)生了 DNA 甲基化改變，并且這些甲基化改變在 F2 代小鼠的胰島中得以保留，導(dǎo)致這些基因的表達(dá)繼續(xù)下調(diào)。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1 代小鼠精子中的 DNA 甲基化改變與 2 型糖尿病患者的胰島和血液中的甲基化標(biāo)記有重疊，表明這些甲基化標(biāo)記可能作為早期預(yù)測人類 2 型糖尿病風(fēng)險的生物標(biāo)志物。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，熱量限制（CR）和二甲 雙胍（Metformin）治療可以逆轉(zhuǎn) F1 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受，并阻止這些代謝紊亂向 F2 代的傳遞。這些干預(yù)措施通過恢復(fù)精子中異常的 DNA 甲基化模式，改善了β細(xì)胞功能基因的表達(dá)。
總的來說，這項研究揭示了母體的雄激素暴露對雄性后代的代謝健康的跨代影響，強調(diào)了孕期激素環(huán)境對后代長期健康的重要性。該研究還提出了通過熱量限制和二甲 雙胍干預(yù)來恢復(fù)精子中的 DNA 甲基化模式，從而預(yù)防代謝疾病跨代遺傳的可行性，為未來的臨床干預(yù)提供了新思路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00769-1
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