Cell：細(xì)胞焦亡通過(guò)細(xì)胞外囊泡傳播，誘導(dǎo)旁觀者細(xì)胞焦亡

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-02-18

2025年1月23日，康涅狄格大學(xué)健康醫(yī)學(xué)院研究人員在 Cell 發(fā)表論文，證實(shí)細(xì)胞焦亡可通過(guò)細(xì)胞外囊泡在細(xì)胞間傳播及相關(guān)機(jī)制。

gasdermin（GSDM）介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）在感染和炎癥中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞焦亡觸發(fā)炎癥分子的釋放，包括損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種由gasdermin（GSDM）驅(qū)動(dòng)的炎性細(xì)胞死亡。

在典型的細(xì)胞焦亡過(guò)程中，由炎性小體激活的 caspase-1 以及 caspase-11/4 會(huì)切割 GSDMD，從而將形成孔道的 N 端（GSDMD-NT）與具有自身抑制作用的 C 端結(jié)構(gòu)域分離開(kāi)來(lái)。GSDMD-N 在質(zhì)膜上組裝成孔，通過(guò)損傷相關(guān)分子模式（DAMP）和 NINJ1 導(dǎo)致細(xì)胞裂解，并釋放 IL-1β、IL-18。

在炎性小體反應(yīng)中，IL-1β 和 IL-18 已經(jīng)得到了廣泛研究。細(xì)胞焦亡正逐漸成為一種同樣關(guān)鍵的效應(yīng)反應(yīng)，在健康和疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。雖然最佳的細(xì)胞焦亡有助于抗微生物和抗腫瘤免疫，但過(guò)度的細(xì)胞焦亡總是會(huì)引發(fā)不必要的炎癥，并帶來(lái)致命后果。此外，通常不具備基于炎性小體的病原體感知能力的細(xì)胞的廣泛死亡與膿毒癥中的免疫病理學(xué)有關(guān)。然而，旁觀者死亡背后的機(jī)制在很大程度上仍不清楚。同樣，與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞焦亡的全部后果，我們也仍然知之甚少。

2025 年 1 月 23 日，康涅狄格大學(xué)健康醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Transplantation of gasdermin pores by extracellular vesicles propagates pyroptosis to bystander cell 的研究論文。

該研究證實(shí)了細(xì)胞之間存在著細(xì)胞焦亡的傳播，焦亡細(xì)胞通過(guò)分泌攜帶 GSDMD 孔的細(xì)胞外囊泡（EV），并將 GSDMD 孔移植到旁觀者細(xì)胞，造成旁觀者細(xì)胞的焦亡。

這項(xiàng)研究揭示了細(xì)胞焦亡通過(guò)細(xì)胞外囊泡在細(xì)胞間傳播，拓展了細(xì)胞焦亡的病理影響。

由 GSDM 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在感染和炎癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。細(xì)胞焦亡會(huì)引發(fā)炎癥分子的釋放，其中包括損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。然而，細(xì)胞焦亡所導(dǎo)致的后果，尤其是超出 IL-1 細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）之外的那些后果，目前尚不明確。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，細(xì)胞焦亡能夠從瀕死細(xì)胞向旁觀者細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞間傳播。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，由焦亡細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡（EV）是細(xì)胞裂解性死亡向未感染細(xì)胞傳播的媒介，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

DNA-PAINT 超分辨率和免疫電子顯微鏡技術(shù)揭示了由焦亡細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡（EV）上存在 GSDMD 孔結(jié)構(gòu)。重要的是，焦亡的細(xì)胞外囊泡能夠?qū)?GSDMD 膜孔移植到旁觀者細(xì)胞的質(zhì)膜上并導(dǎo)致其死亡。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

細(xì)胞焦亡在體外、體內(nèi)均可發(fā)生細(xì)胞間傳播；
焦亡細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡（EV）驅(qū)動(dòng)旁觀者細(xì)胞死亡；
DNA-PAINT 超分辨率顯微鏡顯示焦亡 EV 上存在 GSDMD 孔；
焦亡 EV 將 GSDMD 孔移植到旁效應(yīng)細(xì)胞上，從而傳播細(xì)胞焦亡。

細(xì)胞的焦亡。

總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了細(xì)胞間通過(guò)囊泡移植 GSDMD 孔來(lái)傳播細(xì)胞焦亡，揭示了一種類(lèi)似多米諾骨牌效應(yīng)的機(jī)制，導(dǎo)致與炎癥性疾病及組織損傷相關(guān)的旁觀者細(xì)胞死亡。

這項(xiàng)研究揭示了細(xì)胞焦亡通過(guò)細(xì)胞外囊泡在細(xì)胞間傳播，拓展了細(xì)胞焦亡的病理影響。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

● 細(xì)胞焦亡在體外、體內(nèi)均可發(fā)生細(xì)胞間傳播；
● 焦亡細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡（EV）驅(qū)動(dòng)旁觀者細(xì)胞死亡；
● DNA-PAINT 超分辨率顯微鏡顯示焦亡 EV 上存在 GSDMD 孔；
● 焦亡 EV 將 GSDMD 孔移植到旁效應(yīng)細(xì)胞上，從而傳播細(xì)胞焦亡。

細(xì)胞的焦亡。