摘要：雙抗藥物，即雙特異性抗體（BsAb），是一類(lèi)能夠同時(shí)識別并結合兩種不同抗原或抗原表位的抗體分子。與傳統單特異性抗體相比，雙特異性抗體在腫瘤免疫治療、自身免疫疾病、感染性疾病等領(lǐng)域具有獨特的優(yōu)勢。本文將從作用機制、臨床研究、應用進(jìn)展等多個(gè)角度全面剖析雙特異性抗體。0

雙特異性抗體

雙特異性抗體的概念起源于對傳統單克隆抗體功能的拓展。單克隆抗體通常只能結合一個(gè)特定的抗原表位，而雙特異性抗體（雙抗）則是一種能夠同時(shí)與兩個(gè)不同抗原或同一抗原的兩個(gè)表位結合的抗體。相較于單特異性抗體，雙抗展現出更高的特異性，有效提升了治療的效果和安全性，并顯著(zhù)降低了不良反應的發(fā)生。目前，市場(chǎng)上已有多種雙抗藥物獲得批準上市，同時(shí)進(jìn)入臨床研究階段的雙抗藥物數量正不斷增長(cháng)。因此，隨著(zhù)雙抗藥物形式的持續創(chuàng )新和應用范圍的逐步擴大，其未來(lái)的應用前景也被廣泛看好。

雙特異性抗體數量變化情況（圖源：免疫背包客）

雙抗藥物的作用機制

雙抗藥物的作用機制主要包括：細胞橋接、受體交聯(lián)、輔助因子模擬和背負式運輸等。細胞橋接機制通過(guò)同時(shí)結合腫瘤細胞和免疫細胞，促進(jìn)兩者相互作用，增強免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊能力。受體交聯(lián)機制則通過(guò)結合并激活多個(gè)受體，引發(fā)多個(gè)信號通路，增強治療效果。輔助因子模擬機制模擬并增強自然免疫系統中的輔助因子功能，增強免疫應答。背負式運輸機制則將藥物或細胞毒素運輸到靶細胞，提高治療的靶向性和效果。

由于雙抗具備更強特異性、靶向性，可以降低脫靶毒性；相較單抗的組合療法，也可有效降低治療成本等。因此，在腫瘤治療中具有廣闊的應用前景。具體而言，雙抗藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的作用機制包括以下幾點(diǎn)：

● 聚集/定位免疫細胞

雙抗能夠將免疫細胞聚集到特定的靶點(diǎn)位置，比如腫瘤細胞周?chē)Ｍㄟ^(guò)與腫瘤細胞表面的抗原以及免疫細胞表面的相關(guān)受體結合，引導免疫細胞靠近腫瘤細胞，從而發(fā)揮免疫作用。

● 免疫細胞激活

雙抗可以激活免疫細胞，例如T細胞等。當雙抗與免疫細胞表面的受體結合后，能夠啟動(dòng)免疫細胞內的信號傳導通路，促使免疫細胞被激活，增強其對腫瘤細胞等異常細胞的殺傷能力。

● 阻斷信號通路

很多腫瘤細胞的生長(cháng)、增殖和轉移依賴(lài)于一些特定的信號通路。雙抗可以同時(shí)作用于這些信號通路中的多個(gè)靶點(diǎn)，阻斷信號的傳遞，從而抑制腫瘤細胞的生長(cháng)、增殖，誘導腫瘤細胞凋亡等。

雙抗藥物的作用機制（圖源：Bicycle）

雙抗藥物臨床研究應用進(jìn)展

● 在肺癌治療中的進(jìn)展

● BL-B01D1

這是全球首個(gè)針對表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）×HER3的雙特異性ADC藥物。在針對62例EGFR野生型且曾接收含鉑雙藥化療并失敗的NSCLC患者（其中93.5%的患者既往接受過(guò)免疫治療）的研究中，客觀(guān)緩解率（ORR）達到了30.6%，疾病控制率（DCR）達到了87.1%，而目前針對這類(lèi)人群標準治療藥物有效率僅為16.6%。

● QL1706（艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液）

由IgG4型PD-1抗體和IgG1型CTLA-4抗體按照特定比例組成。在60例EGFR野生型患者中，56例（93.3%）患者觀(guān)察到病灶縮小，27例（45%）野生型EGFR患者實(shí)現部分緩解（PR），ORR達45%，DCR達88.3%；在31例攜帶突變EGFR的患者中，29例（93.5%）患者觀(guān)察到病灶縮小，17例患者達到PR，ORR為54.8%，DCR為93.5%。

● Volrustomig（MEDI5752，PD-1×CTLA-4）

在2022年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）上公布的一項探索Volrustomig一線(xiàn)治療非鱗狀（Nsq）NSCLC療效及安全性的Ib/II期研究初步結果顯示，與帕博利珠單抗聯(lián)合化療相比，Volrustomig（1500mgQ3W）聯(lián)合化療用于非鱗狀NSCLC一線(xiàn)治療時(shí)，可改善患者DoR、PFS和OS。在PD - L1 < 1%亞組中，Volrustomig（750 mg）+化療的聯(lián)合方案與對照組顯示出相似的療效，耐受性也得到改善。

卵巢癌治療的創(chuàng )新進(jìn)展

雙抗藥物在卵巢癌領(lǐng)域同樣取得突破。PM8002（PD-L1×VEGF-A雙抗）單藥治療鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌（PROC）的Ib/II a期試驗顯示，ORR為20.6%，DCR達67.7%，中位PFS為8.3個(gè)月。另一項針對HER2的雙抗ADC藥物JSKN003在PROC患者中的合并分析表明其具有強效抗腫瘤活性與良好耐受性。其中，卡度尼利單抗（2022 年 6 月 29 日在中國獲批上市，是全球首個(gè)獲批上市的 PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體藥物）聯(lián)合化療作為新輔助治療用于晚期卵巢癌患者，R0切除率達73.7%，ORR高達95.8%，病理完全緩解（pCR）率為14.3%，顯著(zhù)改善預后。

其他方面的臨床研究進(jìn)展

● EGFR×MET雙特異性抗體

其皮下制劑顯示出不劣于靜脈注射的藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性，在保證療效的同時(shí)提高耐受性、減少給藥時(shí)間及輸液相關(guān)不良反應（IRR）、延長(cháng)了患者OS。例如，CKD-702、EMB-01、MCLA-129等創(chuàng )新藥物在早期臨床研究中表現出臨床治療潛力。

● 依沃西單抗（PD-L1×VEGF）

HARMONi-A研究證實(shí)了依沃西單抗聯(lián)合化療能夠顯著(zhù)延長(cháng)EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC患者的PFS，同時(shí)初步顯示出OS的獲益趨勢，且安全性可靠。對于可切除NSCLC患者，AK112-205研究證實(shí)了依沃西單抗無(wú)論是作為單藥還是與化療聯(lián)合使用，在可切除NSCLC的圍手術(shù)期治療中均是安全且有效的。

雙抗藥物頻頻獲批及其意義

● 塔奎妥單抗注射液的獲批及其意義

● 藥物概述

塔奎妥單抗注射液是由強生公司研發(fā)的首個(gè)靶向GPRC5D1的雙特異性抗體藥物，主要用于治療既往接受過(guò)至少三線(xiàn)治療的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

● 研究背景

該藥物的獲批基于一項單臂、開(kāi)放標簽、多中心研究MMY1001，顯示出了較高且具有臨床意義的ORR，尤其是在高風(fēng)險亞組中，ORR與總體研究人群基本保持一致。

● 強生其他雙抗藥物的獲批情況

● 埃萬(wàn)妥單抗

埃萬(wàn)妥單抗主要是用于一線(xiàn)治療攜帶EGFR20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

● 格菲妥單抗

格菲妥單抗主要是用于治療既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)系統性治療的復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，標志著(zhù)中國淋巴瘤治療進(jìn)入雙抗新時(shí)代。

結語(yǔ)

多項臨床研究表明，雙抗藥物在提高緩解深度和持久療效方面表現出色，尤其是在高風(fēng)險患者群體中也顯示出良好的治療效果。隨著(zhù)更多雙抗藥物的獲批，預計將為腫瘤患者提供更多治療選擇和希望，同時(shí)也為醫藥行業(yè)帶來(lái)新的發(fā)展機遇和挑戰。總而言之，雙抗藥物在我國的獲批不僅為特定類(lèi)型的患者帶來(lái)了新的希望，同時(shí)也標志著(zhù)中國腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)入了一個(gè)新的發(fā)展階段。

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作者簡(jiǎn)介

凱文，從事藥物臨床評價(jià)與合理用藥、藥事管理相關(guān)研究。