針對(duì)某種適應(yīng)癥開發(fā)的藥物模態(tài)，應(yīng)該選擇小分子還是生物制劑，越來越成為制藥商們面臨的重大抉擇，這是因?yàn)榉ㄒ?guī)制定者近年來一直在差異化小分子與生物制劑藥物，包括IRA (削減通貨膨脹法案)。IRA規(guī)定，小分子藥物 在上市7年后將有可能進(jìn)入Medicare的價(jià)格談判程序，談判后實(shí)施的“公平價(jià)格”將在9年后生效。而生物制劑在這兩方面的時(shí)間則分別為11年和13年。

除了IRA之外，在市場(chǎng)獨(dú)占期時(shí)間的授予方面，生物制劑也獲得了相對(duì)于小分子更大的利益。生物制劑可獲得 12 年的生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)保護(hù)，而新型小分子藥物只獲得 5 年的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)保護(hù)。美國(guó)國(guó)會(huì)基于生物制劑的“政策優(yōu)惠”的前提是生物制劑需要更多的時(shí)間和資源來開發(fā)，并且專利保護(hù)較弱，因此需要為制造商提供額外的保護(hù)，以收回其開發(fā)成本并獲得足夠的投資回報(bào)。然而這個(gè)假設(shè)是否真的成立，一直以來也是制藥商和立法機(jī)構(gòu)之間爭(zhēng)論的焦點(diǎn)話題之一?！睹绹?guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》最新發(fā)表的一篇論文專門對(duì)于這個(gè)前提進(jìn)行了研究調(diào)查。這項(xiàng)研究分析了生物制劑與小分子藥物的開發(fā)時(shí)間、臨床試驗(yàn)成功率、研發(fā)成本、專利保護(hù)、市場(chǎng)獨(dú)占期、收入和治療成本的最新數(shù)據(jù)。

1. 小分子與生物制劑藥物數(shù)據(jù)對(duì)比

研究發(fā)現(xiàn)，2009 年至 2023 年的15年間，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 599 種新型治療藥物：

● 159 種（27%）為生物制劑，440 種（73%）為小分子藥物（圖1）。

圖1. FDA 2009-2023年15年間批準(zhǔn)新藥模態(tài)對(duì)比圖。

● 生物制劑的中位開發(fā)時(shí)間為 12.6 年（IQR四分位間距為10.6-15.3 年），而小分子藥物的中位開發(fā)時(shí)間為 12.7 年（IQR=10.2-15.5 年）。值得注意的是，兩個(gè)組別的P-value = 0.76，說明兩組之間在開發(fā)時(shí)間上沒有顯著性差異。

● 生物制劑在每個(gè)開發(fā)階段的臨床試驗(yàn)成功率都更高。

圖2.生物制劑與小分子藥物開發(fā)成本箱線圖。（圖片來源：JAMA）

● 生物制劑的中位開發(fā)成本估計(jì)為 30 億美元（IQR=13 億至 55 億美元），小分子藥物的中位開發(fā)成本估計(jì)為 21 億美元（IQR=13 億至 37 億美元）（圖2）。在這項(xiàng)對(duì)比上，兩個(gè)組別的P-value =0.39，同樣說明雙方在開發(fā)成本方面沒有顯著性差異。

● 生物制劑專利保護(hù)中位數(shù)為14項(xiàng)（IQR=5-24 項(xiàng)專利），而小分子藥物的專利中位數(shù)為3（IQR=2-5 項(xiàng)專利）。在專利數(shù)量這項(xiàng)指標(biāo)上，小分子與生物制劑組之間存在顯著性差異（P-value < 0.001）。

● 生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)出現(xiàn)的中位時(shí)間為 20.3 年（IQR=16.9-21.7 年），而小分子藥物為 12.6 年（IQR，12.5-13.5 年）。

圖3. 生物制劑與小分子藥物獲批后每年中位銷售額走勢(shì)圖對(duì)比。（圖片來源：JAMA）

● 生物制劑實(shí)現(xiàn)峰值銷售的中位數(shù)年份為第13年，峰值銷售額中位數(shù)為11億美元（IQR=5 億美元-29 億美元）；小分子藥物達(dá)到峰值銷售額中位數(shù)年份為第8年，峰值銷售額中位數(shù)為5億美元（IQR=1 億美元-12 億美元）。兩個(gè)組別在中位峰值銷售額這項(xiàng)指標(biāo)上的P-value-0.01，說明小分子藥物在銷售額方面與生物之間存在顯著性差異。不僅如此，在FDA批準(zhǔn)之后的每年一年中位數(shù)銷售額方面，生物制劑都高于小分子藥物（圖3）。

● 從標(biāo)價(jià)的角度來看，生物制劑的治療平均年費(fèi)用為 92000 美元（IQR=31000 美元 - 357000 美元），小分子藥物的治療平均年費(fèi)用為 33000 美元（IQR=4000 美元 - 177000 美元）。兩組之間在年成本方面的P-value =0.005，說明在治療費(fèi)用方面，生物制劑顯著貴過小分子藥物。

2. 政策傾向生物制劑是否合理？

建立在以上數(shù)據(jù)獲取和分析的基礎(chǔ)上，接下來需要討論的議題就是立法者對(duì)于生物制劑的傾向性優(yōu)惠政策是否合理。

無論是IRA還是市場(chǎng)獨(dú)占期設(shè)定的政策基礎(chǔ)，都是建立在對(duì)不同模態(tài)藥物的開發(fā)成本、風(fēng)險(xiǎn)和收入潛力的假設(shè)基礎(chǔ)之上的。然而過去15年間的數(shù)據(jù)分析卻顯示，生物制劑每個(gè)臨床階段的成功率都高于小分子藥物，而且在開發(fā)時(shí)間和成本上也不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。而在獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，生物制劑的專利叢林更密集，每種產(chǎn)品的專利侵權(quán)索賠更多，市場(chǎng)獨(dú)占期也比小分子藥物更長(zhǎng)。老藥王修美樂之所以能夠“既壽永昌”，正是這一點(diǎn)的最有利證明。除此之外，生物制劑的價(jià)格相較小分子藥物也更昂貴，而且創(chuàng)造的銷售額也顯著更高。這些結(jié)果都動(dòng)搖了立法機(jī)構(gòu)制定生物制劑保護(hù)性政策的根基。

《生物制劑價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act）的支持者曾經(jīng)宣稱，生物制劑的專利保護(hù)效果并不像小分子那樣有效，因此要求美國(guó)國(guó)會(huì)在專利的維度之外設(shè)立12年生物制劑的市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)政策。但發(fā)表在JAMA上的這項(xiàng)研究顯示，生物制劑的專利數(shù)量是小分子的4倍，可以對(duì)產(chǎn)品起到更好的抵御仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的作用。

與專利保護(hù)相關(guān)的是，法律訴訟是品牌藥制造商延緩競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的重要工具，這一點(diǎn)在修美樂上表現(xiàn)得再明顯不過。而這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，生物制劑的制造商在每個(gè)涉及訴訟的產(chǎn)品上，主張的專利侵權(quán)數(shù)量是小分子藥物制造商的12倍。與《生物制劑價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案》通過時(shí)的預(yù)期相反的是，生物制劑專利在延遲生物類似藥進(jìn)入市場(chǎng)的有效性可能勝于小分子藥物的專利。生物制劑開發(fā)商經(jīng)常采用的手段之一是在12年市場(chǎng)獨(dú)占期到期之前獲取新的專利，至少給生物類藥開發(fā)商帶來挑戰(zhàn)，經(jīng)常能起到緩兵之計(jì)的作用。也就是說，專利保護(hù)已經(jīng)賦予了他們足夠的法律屏障，因此再額外增加更長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期的做法就更顯得站不住腳。

在臨床研究上，生物類似藥進(jìn)入市場(chǎng)的過程也是“道阻且長(zhǎng)”。與大多數(shù)仿制小分子藥物（只需要生物等效性數(shù)據(jù)）不同，生物類似藥需要進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)才能獲得 FDA 批準(zhǔn)，這增加了市場(chǎng)準(zhǔn)入的難度和投入。而且目前生物類似藥可互換性標(biāo)簽的政策仍然存在，這也就意味著并非所有獲得批準(zhǔn)的生物類似藥都可以在藥房自動(dòng)替換原研藥的處方，而獲得這個(gè)Interchangeability的標(biāo)簽，開發(fā)商還需要進(jìn)一步地投入時(shí)間與金錢，以獲取FDA要求的數(shù)據(jù)。而且處方醫(yī)生更改生物制劑處方（即使用生物類似藥替換原研藥）的意愿和幾率相對(duì)于小分子仿制藥來說也明顯更低。這些因素都在無形中保護(hù)了品牌生物制劑的市場(chǎng)地位并減緩了他們的“淡出”速度，這都是小分子藥物無法企及的優(yōu)惠。

這些差異化造成的結(jié)果就是，生物類似藥在首次進(jìn)入市場(chǎng)后的兩年內(nèi)，通常只能占據(jù)原有品牌生物制劑市場(chǎng)的25%。而小分子仿制藥物在首次進(jìn)入市場(chǎng)后的一年內(nèi)，通常就能夠迅速攫取65%-90%的市場(chǎng)份額。與市場(chǎng)占有率息息相關(guān)的是品牌藥物的價(jià)格下降，生物制劑在類似藥進(jìn)入市場(chǎng)后兩年的平均降價(jià)幅度只有10%，而小分子藥物在仿制藥上市的一年后的降價(jià)比例就達(dá)到了“攔腰斬”的程度。這也說明了為什么小分子藥物的市場(chǎng)峰值銷售額來的如此之快的原因（圖3）。

與小分子藥物相比，生物制劑的市場(chǎng)獨(dú)占期更長(zhǎng)，因此總收入更高。生物制劑在其生命周期內(nèi)獲得的收入中位數(shù)為 37 億美元，幾乎是小分子藥物收入中位數(shù) 20 億美元的兩倍。與生物制劑（30 億美元）和小分子藥物（21 億美元）的開發(fā)成本中位數(shù)相比，生物制劑對(duì)制藥商而言似乎比小分子藥物更有價(jià)值。

JAMA的這項(xiàng)研究結(jié)果說明，幾乎沒有證據(jù)支持生物制劑理所當(dāng)然地享受更長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期，或者在獨(dú)立定價(jià)期方面享有比小分子藥物更長(zhǎng)的時(shí)間。美國(guó)的立法對(duì)于鼓勵(lì)生物制劑的做法似乎過于明顯地厚此薄彼，而小分子藥物的開發(fā)在某些方面具有生物制劑無可比擬的優(yōu)勢(shì)，例如藥物穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)、口服遞送、可靶向細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)、低免疫原性、供應(yīng)鏈等方面。立法機(jī)構(gòu)對(duì)于小分子藥物開發(fā)的不利政策，可能會(huì)影響制藥商在開發(fā)某種藥物時(shí)的模態(tài)選擇性，而這種外力的作用有更多人為的成分，而不是“自去自來梁上燕”的自然選擇。

3. 矯枉之路困難重重

針對(duì)在小分子藥物商業(yè)化領(lǐng)域的政策制定的“不公正”現(xiàn)象，美國(guó)國(guó)會(huì)已經(jīng)展開了相關(guān)的討論，并出臺(tái)了EPIC法案（Ensuring Pathways to Innovative Cures Act），這項(xiàng)法案草案已經(jīng)獲得兩黨的支持，但尚未最終通過。該法案提議將小分子藥物與生物制劑的價(jià)格談判豁免期統(tǒng)一為13年，以確保制藥公司有足夠的時(shí)間收回開發(fā)成本，為小分子藥物研發(fā)提供更公平的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，鼓勵(lì)更多的創(chuàng)新。

除了EPIC法案之外，《孤兒治療法案》（The Orphan Cures Act）也意圖擴(kuò)大小分子孤兒藥的豁免范圍，《MINI法案》則尋求將靶向特定基因的藥物（如siRNA療法）的保護(hù)期延長(zhǎng)至13年，這些藥物目前被歸類為小分子藥物。所有三項(xiàng)法案都得到了兩黨的支持。然而考慮到IRA法案對(duì)于平衡美國(guó)聯(lián)邦政府預(yù)算的潛在巨大作用，這些法案在爭(zhēng)取小分子藥物價(jià)格談判豁免權(quán)上的努力可能會(huì)遭遇極大的阻礙。

反對(duì)IRA代表的所謂“小分子懲罰”策略的組織和人士指出，IRA可能會(huì)使被選中進(jìn)行價(jià)格談判的小分子藥物在美國(guó)市場(chǎng)的預(yù)期收入減少8%，并在20年內(nèi)導(dǎo)致研發(fā)投資減少2321億美元，少開發(fā)177種小分子藥物。而且九年有可能不足以令某些小分子藥物回收研發(fā)成本。IRA法案對(duì)于模態(tài)的選擇效應(yīng)已經(jīng)初步顯現(xiàn)，例如輝瑞已經(jīng)宣布將對(duì)于腫瘤學(xué)管線主要轉(zhuǎn)向生物制劑的戰(zhàn)略。這一轉(zhuǎn)變可能會(huì)加速全球研發(fā)管道中生物制品占比增加的現(xiàn)有趨勢(shì)。分析師預(yù)測(cè)，IRA對(duì)于行業(yè)大方向的影響可能要等到2026年才能初露端倪。

Ref.

Cohen, J. P. Inflation Reduction Act Favors Biologics Over Small Molecules: In The Long Term, This Could Partly Undermine Bill’s Effort To Contain Costs. Forbes. 15. 01. 2023.

Wouters, O. J. et al. Differential Legal Protections for Biologics vs Small-Molecule Drugs in the US. JAMA. Published online November 25, 2024. doi:10.1001/jama.2024.16911

Hargreaves, B. Pushback Against IRA’s Controversial ‘Pill Penalty’ Faces Stiff Budgetary Headwinds. Biospace. 11. 12. 2024.