多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的代謝和生殖內(nèi)分泌疾病，具有顯著的遺傳性。之前的研究顯示，母體異常激素環(huán)境（例如雄激素水平過高）可能導(dǎo)致后代出現(xiàn) PCOS 表型。然而，卵母細(xì)胞在介導(dǎo)這種遺傳性中的獨(dú)立作用尚不清楚。
2025 年 2 月 21 日，山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院陳子江院士、趙涵教授、趙世剛教授等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上在線發(fā)表了題為：Caloric restriction prevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming 的研究論文。
該研究表明，熱量限制（Caloric restriction，CR）通過卵母細(xì)胞DNA 甲基化重編程，阻止多囊卵巢綜合征（PCOS）的跨代遺傳。
在這項研究中，研究團(tuán)隊利用體外受精-胚胎移植等實驗，證明了產(chǎn)前雄激素暴露（PNA）小鼠（F1 代）的卵母細(xì)胞會將 PCOS 樣性狀（包括代謝異常和生殖異常）遺傳到 F2 和 F3 代，證明了卵母細(xì)胞能夠獨(dú)立介導(dǎo) PCOS 的跨代遺傳。
接下來，研究團(tuán)隊對產(chǎn)前雄激素暴露（PNA）小鼠（F1 代）進(jìn)行連續(xù) 6 周的熱量限制飲食干預(yù)（減少 20% 的熱量攝入），結(jié)果顯示，親代熱量限制導(dǎo)致其后代（F2 和 F3 代）的代謝和生殖表型顯著改善。
從機(jī)制上來說，熱量限制逆轉(zhuǎn)了 PNA 小鼠卵母細(xì)胞中的異常甲基化模式，尤其是胰島素分泌通路（例如 Adcy3、Gnas 和 Gck 基因 ，它們的甲基化水平恢復(fù)，改善了胰島 β 細(xì)胞功能）和 AMPK 信號通路（例如 Srebf1 基因，其甲基化水平恢復(fù)，減少了脂肪堆積）。
此外，研究團(tuán)隊還在臨床 PCOS 患者中驗證了上述發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者的胚胎基因組存在與小鼠模型一致的甲基化異常改變，而進(jìn)行熱量限制干預(yù)后，相關(guān)通路的基因甲基化異常得到修復(fù)。
圖源自Cell Metabolism
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)闡明了熱量限制（CR）通過甲基化重編程在預(yù)防 PCOS 跨代遺傳中的重要作用，強(qiáng)調(diào)了 PCOS 患者的孕前代謝管理（例如進(jìn)行熱量限制）可能通過修復(fù)卵母細(xì)胞的表觀遺傳異常，降低后代的 PCOS 風(fēng)險。此外，該研究也揭示了胰島素分泌通路和 AMPK 信號通路基因的甲基化水平是 PCOS 的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
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2025 年 2 月 12 日，山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院陳子江院士、趙涵教授、張玉青副研究員等在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，母體的雄激素暴露通過改變雄性后代精子的 DNA 甲基化模式，導(dǎo)致胰腺 β 細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，且這種風(fēng)險能夠在雄性后代中跨代遺傳。而熱量限制（CR）和二甲 雙胍（Metformin）治療可以逆轉(zhuǎn)母體雄激素暴露引起的代謝紊亂，并阻止其跨代傳遞，為預(yù)防和治療代謝疾病提供了新策略。
這項研究揭示了母體雄激素暴露對雄性后代的代謝健康的跨代影響，強(qiáng)調(diào)了孕期激素環(huán)境對后代長期健康的重要性。該研究還提出了通過熱量限制和二甲 雙胍干預(yù)來恢復(fù)精子中的 DNA 甲基化模式，從而預(yù)防代謝疾病跨代遺傳的可行性，為未來的臨床干預(yù)提供了新思路。
圖源自Cell Discovery
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00014-2
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00769-1
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