Cell子刊：高平/張華鳳團隊揭示腸道細菌膽汁酸代謝與抗腫瘤免疫的關聯(lián)，提出肝癌治療新策略

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作者：王聰來源：生物世界

2025-02-26

2025年2月25日，多團隊合作研究發(fā)現(xiàn) AKR1D1 缺失促進肝癌進展，其通過腸道菌群失調(diào)使異石膽酸積累，損害 NK 細胞功能，而異石膽酸拮抗劑螺內(nèi)酯可增強抗 PD-1 抗體抗腫瘤效果，靶向異石膽酸或成肝癌治療新策略。

在肝癌進展過程中，膽汁酸代謝和抗腫瘤免疫均受到擾亂。然而，它們之間復雜的調(diào)控關系在很大程度上仍不清楚。

2025 年 2 月 25 日，廣東省人民醫(yī)院高平/孫林沖團隊與中國科學技術大學張華鳳團隊合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity 的研究論文。

Cell Metabolism

異石膽酸（isolithocholic acid，iso-LCA），是石膽酸（lithocholic acid）的異構體，屬于次級膽汁酸的一種。這項最新研究發(fā)現(xiàn)，AKR1D1（醛固酮還原酶家族 1 成員 D1）的缺失通過腸道菌群失調(diào)促進異石膽酸的積累，進而損害自然殺傷細胞（NK 細胞）的細胞毒功能，導致肝細胞癌（HCC）的加速發(fā)展。

從機制上來說，AKR1D1 的缺失導致一種腸道細菌卵形擬桿菌（Bacteroidetes ovatus）的比例增加，其將鵝去氧膽酸（CDCA）分解為異石膽酸（iso-LCA）。累積的異石膽酸以磷酸化的 CREB1（p-CREB1）依賴的方式損害肝臟 NK 細胞的抗腫瘤活性。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，保鉀利尿劑螺內(nèi)酯通過靶向異石膽酸（iso-LCA）介導的腫瘤免疫逃逸，顯著增強抗 PD-1 抗體對肝細胞癌（HCC）進展的抑制作用。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

● AKR1D1 的缺失促進肝癌進展；

● AKR1D1 的缺失通過增加肝臟中異石膽酸（iso-LCA）水平損害 NK 細胞的細胞毒作用；

● 卵形擬桿菌（Bacteroidetes ovatus）產(chǎn)生的異石膽酸抑制磷酸化的 CREB1 介導的 NK 細胞功能；

● 異石膽酸拮抗劑螺內(nèi)酯可提高抗 PD-1 抗體的抗腫瘤效果。

PD-1 抗體的抗腫瘤效果