在肝癌進(jìn)展過(guò)程中，膽汁酸代謝和抗腫瘤免疫均受到擾亂。然而，它們之間復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系在很大程度上仍不清楚。
2025 年 2 月 25 日，廣東省人民醫(yī)院高平/孫林沖團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity 的研究論文。
異石膽酸（isolithocholic acid，iso-LCA），是石膽酸（lithocholic acid）的異構(gòu)體，屬于次級(jí)膽汁酸的一種。這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，AKR1D1（醛固酮還原酶家族 1 成員 D1）的缺失通過(guò)腸道菌群失調(diào)促進(jìn)異石膽酸的積累，進(jìn)而損害自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）的細(xì)胞毒功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌（HCC）的加速發(fā)展。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，AKR1D1 的缺失導(dǎo)致一種腸道細(xì)菌卵形擬桿菌（Bacteroidetes ovatus）的比例增加，其將鵝去氧膽酸（CDCA）分解為異石膽酸（iso-LCA）。累積的異石膽酸以磷酸化的 CREB1（p-CREB1）依賴的方式損害肝臟 NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，保鉀利尿劑螺內(nèi)酯通過(guò)靶向異石膽酸（iso-LCA）介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸，顯著增強(qiáng)抗 PD-1 抗體對(duì)肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展的抑制作用。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● AKR1D1 的缺失促進(jìn)肝癌進(jìn)展；
● AKR1D1 的缺失通過(guò)增加肝臟中異石膽酸（iso-LCA）水平損害 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；
● 卵形擬桿菌（Bacteroidetes ovatus）產(chǎn)生的異石膽酸抑制磷酸化的 CREB1 介導(dǎo)的 NK 細(xì)胞功能；
● 異石膽酸拮抗劑螺內(nèi)酯可提高抗 PD-1 抗體的抗腫瘤效果。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了 AKR1D1 與肝細(xì)胞癌（HCC）之間此前未被發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系，并表明了靶向卵形擬桿菌（Bacteroidetes ovatus）產(chǎn)生的異石膽酸（iso-LCA）可能是激活 NK 細(xì)胞毒作用，進(jìn)而治療肝細(xì)胞癌的一種有希望的新策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00011-7
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