合成生物學是一門通過設計、改造或重構生物系統（如基因、代謝通路、細胞等）來賦予其新功能的交叉學科，其核心是將工程學理念引入生物學，構建“設計-構建-測試-學習”的閉環(huán)，開發(fā)可預測、可編程的生物系統。自21世紀初以來，基因編輯技術迭代發(fā)展、DNA合成成本斷崖式下降和大量的自動化平臺公司建立與發(fā)展，促使合成生物學項目從實驗室到產業(yè)化。合成生物學項目2023年全球市場規(guī)模超200億美元，中國占比近15%，年均增長率超過20%。技術突破與產業(yè)需求共同驅動了合成生物學項目多樣化發(fā)展。

合成生物學項目通過綠色制造路徑替代傳統高污染、高耗能產業(yè)方面日益顯示出優(yōu)勢。弈柯萊生物生物合成四氟吡啶項目，替代傳統需使用氰化物的化學法，反應步驟從8步縮短至3步，廢水排放減少90%。藍晶微生物的沒藥醇，作為高端香料，替代德國德之馨。昌進生物的乳清蛋白可以替代進口乳清粉、微構工場與藍晶微生物的PHA，作為可降解塑料，替代石化不可降解塑料。

合成生物學項目在解決資源短缺、效率提升方面效果顯著。中科院青島能源所的β-欖香烯（抗癌藥物）技術，將生產周期從植物種植提取工藝的3年壓縮至微生物合成的7天；華熙生物人參皂苷項目，通過改造酵母菌合成生產，成本降低至傳統植物提取工藝的1/5，純度提升至98%。

合成生物學項目在解決環(huán)境污染，推動碳中和也有應用落地。凱賽生物蛋白飼料項目，利用秸稈纖維素合成單細胞蛋白飼料，每噸產品可減少2.5噸CO2的排放；首鋼朗澤工業(yè)廢氣回收項目，實現以CO?為原料，通過微生物轉化為乙醇，現實年產5萬噸甲醇的規(guī)?；慨a。

合成生物學項目在醫(yī)療健康中潛力也巨大。Amyris酵母合成的青蒿素，用于治療間日瘧，耐氯喹的重癥惡性瘧和腦型瘧；浙江醫(yī)藥發(fā)酵生產的β-胡蘿卜素，有保護視力、增強免疫力、促進生長發(fā)育以及維持皮膚健康的功效。

盡管合成生物學發(fā)展前景廣闊，有“萬物皆可合成生物”之勢，但目前來看，合成生物學項目仍面臨多重挑戰(zhàn)，技術層面，基因回路穩(wěn)定性不足、代謝通路效率低；生產層面，工藝放大后的成本失控，產物分離純化難度高；商業(yè)層面，與傳統化學法的成本競爭、市場接受度不足。這些問題構成合成生物學項目從實驗室到工廠的“死亡之谷”。

那么如何判斷合成生物學項目離產業(yè)化有多遠？

筆者認為，合成生物學項目的產業(yè)化進程需考慮技術可行性、生產可控性、商業(yè)合理性三個方面，可以在這三個維度下設立獨立的核心指標，嘗試性地構建量化評估模型來判斷合成生物學項目離產業(yè)化有多遠。

一、技術可行性維度

技術可行性維度，也指技術的成熟性，即從“能用”到“好用”的跨越。包括改造菌株的穩(wěn)定性與發(fā)酵工藝的可行性兩個方面。
合成生物學的核心是“細胞工廠”，但突變可能使編輯的目的基因在傳代中失活，代謝負擔與原有代謝失衡導致菌種性能衰退。Zymergen公司產油酵母項目，最初實驗室階段產油率達30%，但在連續(xù)傳代50次后產油率下降至5%，最終因改造菌株穩(wěn)定性不足而項目失敗。后來采用“基因組安全港”技術，結合適應性進化篩選，使菌株穩(wěn)定性提升至200代以上而項目成功。

在改造菌株的穩(wěn)定性方面，可以考慮設立傳代穩(wěn)定性（Passage Stability, PS）與遺傳漂變率（Genetic Drift Rate, GDR）兩個量化指標。將傳代穩(wěn)定性（PS）定義為連續(xù)傳n代后目標產物產率下降率；遺傳漂變率（GDR）定義為工程菌基因組非目標突變頻率。并根據具體項目的特點設定標準，如建議PS小于10%，GDR小于1e-6/代。如前文中Zymergen公司產油酵母最初的PS達83%時項目失敗，而后PS控制在8%左右項目成功。
可行性的另一方面包括技術方案放大的穩(wěn)定性。實驗室小試設備與產業(yè)化大發(fā)酵罐的環(huán)境差異極大，溶氧量、剪切力、補料策略等因素均影響產物表達。上海某企業(yè)微生物合成蝦青素項目，在小發(fā)酵罐時產率達2g/L，放大至工業(yè)10噸罐放大過程中，最初因溶氧、補料分布不均觸發(fā)乙酸合成途徑，抑制目標產物，導致產率不足0.5g/L而失敗。后來通過計算流體力學模擬優(yōu)化罐體結構，對發(fā)酵罐體及攪拌進行改造，并采用在線溶氧探頭動態(tài)調節(jié)補料策略，使產率提升至1.8g/L。

在發(fā)酵工藝的可行性方面，驗證設備的溫度均一性，傳質傳熱均一性，計算及控制線性速率外，可以考慮設立溶氧控制精度（DO Control, DOC）與碳源轉化率（Carbon Conversion Rate, CCR）兩個量化指標。并將溶氧控制精度（DOC）定義為DO的波動范圍，碳源轉化率（CCR）定義為起始碳源到目標產物的轉化率。并根據具體項目的特點設定標準，如建議DOC在±5%以內判定為優(yōu)。如前文中微生物合成蝦青素項目，最初觸發(fā)乙酸合成的原因是10噸罐攪拌死角導致DOC大于±30%，采用多層徑向流攪拌槳后，DOC優(yōu)化至±4%。

二、生產可控性維度

生產可控性維度，也指產業(yè)規(guī)?；?，即從“克級”到“噸級”的質變。包括工藝放大參數化與產品純化可行性兩個方面。
從實驗室到中試再到量產，需建立可控的數學模型，但放大過程是非線性的，這常導致項目失敗。華恒生物丙氨酸項目，實驗室使用50L罐時通過pH7.0均質控制實現高產，在放大至1000L罐時因未考慮非均質體系的pH梯度分布，導致局部過酸引發(fā)產物結晶堵塞管路；乳酸積累觸發(fā)菌體應激反應。之后開發(fā)“分段調控”模型：前24小時維持pH7.0促進菌體生長；24小時后梯度降低pH至6.5誘導產物合成，最終解決。

在工藝放大參數化方面，可以考慮設立體積氧傳質系數（kLa）下降率與代謝熱移除效率（Heat Removal Efficiency, HRE）兩個量化指標，計算放大后kLa下降率與代謝熱移除效率（HRE）。并根據具體項目的特點設定標準，如建議KLa下降率大于20%時，需要更換攪拌或者改變攪拌電機甚至改造發(fā)酵罐體；HRE小于500W/m3時，需要考慮增強冷熱交換。如前文華恒生物丙氨酸項目，最初1000L罐的kLa下降率為35%，導致溶氧不足觸發(fā)乳酸積累。而后通過更換攪拌，改造發(fā)酵罐體，優(yōu)化轉速至220 rpm，kLa僅下降18%。凱賽生物長鏈二元酸項目，采用外循環(huán)冷卻系統，HRE達到800 W/m3，滿足了放大后菌體熱應激問題，12萬噸級工廠單罐批次成功率達99%。

可控性的另一方面包括下游分離方案的實踐性與分離成本的可控性。合成生物學有些項目下游分離成本可以占生產總成本的60%以上，尤其對如低濃度的酶制劑。諾維信纖維素酶項目，最初因發(fā)酵液粘度高無法直接過濾，需添加高價絮凝劑，且無法高效去除宿主細胞蛋白殘留，導致產品純度不達標而項目失敗。后改用自分泌疏水肽標簽（HP-tag），通過基因編輯使酶蛋白C端連接疏水肽段，發(fā)酵后通入氮氣形成泡沫，使酶自動吸附至氣液界面，刮取泡沫即可獲得純度大于95%的產品，節(jié)省離心、層析等步驟成本，使純化成本降低40%。

在產品純化可行性方面，可以考慮設立產物濃度（Product Titer, PT）與單位純化成本（Purification Cost, PC）兩個量化指標。產物濃度（PT）指發(fā)酵液目標產物的濃度；單位純化成本（PC）指每單位產物的分離成本。并根據具體項目的特點設定標準，如建議PT大于10g/L；PC小于50美元/kg。前文終諾維信纖維素酶項目，最初PT僅8g/L，傳統離心加層析工藝使PC高達120美元/kg，所以項目失敗。而后引入自分泌疏水肽標簽（HP-tag）泡沫分離技術，PT提升至25g/L，PC降至45美元/kg后項目成功。

三、商業(yè)合理性維度

商業(yè)合理性維度，也指產品替代性，即從“技術優(yōu)勢”到“市場統治”的終極考驗。包括新需求與孵化性，產品性能與技術壁壘兩個方面。

合成生物學項目的產品需明確替代與創(chuàng)造市場。角鯊烯傳統來源于鯊魚肝提取，Amyris的生物合成角鯊烯項目，因產品滿足美妝發(fā)展需求，其上馬后就迅速打開市場而成功，2022年占據全球30%市場份額。麥角硫因傳統來源于蘑菇提取，華熙生物的微生物合成麥角硫因項目，其產品純度從85%提升至99%，滿足美妝高端需求，其上馬后就迅速打開市場而成功，2023年市占率超50%，成為雅詩蘭黛抗衰新品核心成分。與之相反的，Amyris前期的生物柴油項目雖可替代石化柴油，但因頁巖油革命原油價格2014年從100美元/桶跌至30美元/桶使石化柴油約800美元/噸，而導致失敗。

在新需求與孵化性方面，可以考慮設立替代成本閾值（Replacement Cost Threshold, RCT）與政策激勵效應（Policy Multiplier, PM）兩個量化指標。定義替代成本閾值（RCT）為生物法產品價格與傳統法產品價格的比值；政策激勵效應（PM）為政府補貼與激勵對成本競爭力的提升幅度。并根據具體項目的特點設定標準，如建議RCT低于160%，PM大于1.5。前文中華熙生物的微生物合成麥角硫因項目，產品價格從5000美元/kg降至800美元/kg時RCT=160%，政府補貼與激勵PM=1.8而成功；而Amyris前期的生物柴油項目，產品成本3000美元/噸，其RCT=375%而失敗。

商業(yè)合理性維度的另一方面是產品性能與技術壁壘，需考慮構建“性能+成本+合規(guī)”三位一體的壁壘，與合理的專利布局。Bolt Threads的合成蜘蛛絲強度為鋼的5倍，遠超尼龍的強度，幾乎在高端防彈材料市場領域形成壟斷；凱賽生物長鏈二元酸（DC12~DC18），通過其熱帶假絲酵母突變菌株、生產工藝等專利而壟斷全球80%市場，項目都非常成功。與之相對的，部分聚乳酸企業(yè)項目因無法突破D-乳酸含量控制技術，產品性能遜于石油基PET而陷入價格戰(zhàn)。

在產品性能與技術壁壘方面，可以考慮設立性能溢價率（Performance Premium, PP）與專利覆蓋率（Patent Coverage, PC）兩個量化指標。將性能溢價率（PP）定義為生物產品性能優(yōu)勢帶來的溢價空間；專利覆蓋率（PC）定義為核心菌種、工藝專利數。并根據具體項目的特點設定標準，如建議PP大于30%、PC大于20個。前文中凱賽生物長鏈二元酸項目，PP達50%，PC=142個而壟斷市場；部分聚乳酸企業(yè)項目PP較小而陷入價格戰(zhàn)。  

綜上，個人設想從三個維度，六個方面，設立十二項量化指標，建立評估模型，其閾值可以先是定性用于評估，逐步細化到后面可以通過測量定量用于賦分，給每個項目建立一個評估模型?？稍陧椖垦邪l(fā)時，依據此評估模型直觀揭示項目的短板，如PHA項目需降低PC至20美元/kg；可在項目中試時，依據此評估模型分配資源，如是優(yōu)先攻關KLa下降率還是PS；還在項目放大時，依據此評估模型進行風險預警，如根據PP判定是否需重新定位市場以避免成為“平庸替代品”。這樣對于具體的合成生物學項目，是否就可以判斷其離產業(yè)化有多遠？

更進一步地考慮到，隨著技術、產業(yè)與社會的協同發(fā)展，下一步合成生物學項目會爆發(fā)式增加。在此背景下，我們無需再立于某個固定點，可以以再豐富或者更廣闊的視野去判斷一些項目，這樣建立起動態(tài)的評估模型來判斷合成生物學項目離產業(yè)化有多遠。

如AI優(yōu)化代謝通路，通過機器學習預測青蒿素合成途徑的限速酶，改造后產率可再提升，成本仍有非常大的下降可能。中科院青能所在對萜類合成進行的策略優(yōu)化、底盤優(yōu)化，法尼烯等倍半萜烯項目PT指標提升明顯，使項目離產業(yè)化距離拉近。

如新裝備應用，提升交換與反應效率，降低放大風險。光-生物耦合反應器可再次提升藻類固碳效率，“氣液雙循環(huán)”反應器可使CO2制乙醇項目產能提升，膜分離-發(fā)酵耦合系統實現PHA的連續(xù)發(fā)酵-提取，而降低PHA類項目的PC指標。

如政策驅動可使項目從被動合規(guī)到主動引領。周子未來的細胞培養(yǎng)肉獲準進入預制菜供應鏈試點，并通過“透明工廠直播+科普營銷”將消費者接受度從2022年的37%提升至2024年的65%，會顯著降低項目RCT的指標。深圳設立合成生物學專項基金（首期30億元），對中試線建設補貼50%；江蘇對合成生物學企業(yè)給予設備投資30%補貼，山東設立100億元生物制造基金，并設立合成生物學“負面清單豁免”試點，允許企業(yè)在封閉園區(qū)內開展如乙醇梭菌工程菌中試；浙江對生物制造企業(yè)給予增值稅“三免三減半”優(yōu)惠，等等政策激勵會顯著提升區(qū)域項目的PM指標。

總之，合成生物學項目的產業(yè)化，本質是技術可行性、生產可控性、商業(yè)合理性的三維發(fā)展，只有在這三個維度均跨越臨界點的項目，才能最終走出實驗室，重塑產業(yè)格局。隨著技術、產業(yè)與社會的協同發(fā)展，很多合成生物學項目都會有動態(tài)突破。在高附加值產品方向，如抗癌藥物類，稀有香料類項目，在碳中和剛需方向，如生物燃料類，CO2轉化類項目，在顛覆性材料方向，如自修復生物塑料類，活體功能材料類項目等實現產業(yè)化推進，動態(tài)評估模型可以判斷它們離產業(yè)化有多遠。