從 MASH 失敗到 PBC 逆襲：Seladelpar 的坎坷研發(fā)路

在生物醫藥研發(fā)的漫長(cháng)進(jìn)程中，諸多藥物皆歷經(jīng)從滿(mǎn)懷期望到遭遇挫折，再到重燃希望的曲折發(fā)展軌跡，Seladelpar 便是其中具有代表性的典型案例。該藥物最初由 CymaBay 公司開(kāi)展研發(fā)工作，2006 年，強生公司與 CymaBay Therapeutics 達成全面開(kāi)發(fā)與商業(yè)化合作協(xié)議，獲得包括 Seladelpar 在內的 3 款藥物授權許可，自此開(kāi)啟了 Seladelpar 的研發(fā)征程。

起初，Seladelpar 被預期用于治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。然而，一項 2 期研究結果卻對研發(fā)團隊造成了沉重打擊。研究數據表明，Seladelpar 在 MASH 治療中的獲益情況不及安慰劑，且存在潛在安全性問(wèn)題。基于此，CymaBay 公司不得不終止該藥物在 MASH 領(lǐng)域的研發(fā)工作，Seladelpar 的研發(fā)前景一度陷入困境。

隨著(zhù)研究的深入推進(jìn)，轉機出現于對其作用機制的深度挖掘。科研人員發(fā)現，Seladelpar 作為一種口服強效選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體 δ（PPARδ）激動(dòng)劑，在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）治療領(lǐng)域展現出巨大潛力。PPARδ 作為核受體，在調控膽汁酸代謝、炎癥及纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。Seladelpar 能夠通過(guò)激活 PPARδ，有效改善膽汁淤積狀況，減輕肝臟炎癥和纖維化程度，進(jìn)而改善 PBC 患者的癥狀與預后。

吉利德科學(xué)敏銳捕捉到這一潛力，于 2024 年 2 月以 43 億美元收購 CymaBay Therapeutics，將核心管線(xiàn)藥物 Seladelpar 納入旗下。同年 8 月 9 日，在 Seladelpar 美國 FDA PDUFA 日期（8 月 14 日）前一周，吉利德科學(xué)再次迅速行動(dòng)，以 3.2 億美元從強生公司購得 Seladelpar 的全球特許權使用費。這一系列舉措彰顯出吉利德科學(xué)在原發(fā)性膽汁性膽管炎治療領(lǐng)域的戰略布局，也凸顯其對 Seladelpar 的高度期望。

吉利德科學(xué)的判斷得到了后續研究的驗證。Seladelpar 在 PBC 治療研究中展現出卓越療效。歐盟批準 Seladelpar 上市，其依據源于關(guān)鍵性 RESPONSE 研究結果。該研究為一項雙盲、安慰劑對照的 3 期臨床試驗，在全球范圍內招募了 193 名參與者，旨在評估 Seladelpar 對 UDCA 一線(xiàn)治療反應不充分或不耐受的成年 PBC 患者的療效與安全性。試驗過(guò)程中，受試者每日口服 10 毫克 Seladelpar 或安慰劑，針對堿性磷酸酶（ALP）及與肝功能、患者生活質(zhì)量相關(guān)治療終點(diǎn)展開(kāi)評估。

研究結果顯示，持續觀(guān)察 12 個(gè)月后，接受 Seladelpar 治療的受試者中，高達 62% 成功達到綜合生化應答這一關(guān)鍵主要終點(diǎn)，而安慰劑組僅為 20%。在 ALP 值正常化方面，Seladelpar 治療組有 25% 的受試者于第 12 個(gè)月實(shí)現，安慰劑組則無(wú)此變化。以第 6 個(gè)月與基線(xiàn)相比的瘙癢評分變化作為關(guān)鍵性次要終點(diǎn)考量，接受 Seladelpar 治療的患者顯示出與安慰劑相比具有統計學(xué)顯著(zhù)性的瘙癢減輕。這些數據充分證明了 Seladelpar 相較于安慰劑的顯著(zhù)優(yōu)勢，也為 PBC 患者帶來(lái)了新的治療希望。

PBC 患者的 “救星” 來(lái)了？

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），這一慢性膽汁淤積性肝病，如同隱匿在患者身體里的 “定時(shí) 炸彈”，給患者帶來(lái)了極大的痛苦。據統計，歐洲約有 16.3 萬(wàn)人罹患 PBC ，且發(fā)病率呈上升態(tài)勢，然而，與之形成鮮明對比的是，治療藥物的選擇卻極為有限。

目前，PBC 仍無(wú)法根治，患者需終身與之抗爭，治療目標主要是延緩疾病進(jìn)展、減輕膽汁淤積相關(guān)癥狀，如膽汁性瘙癢。熊去氧膽酸（UDCA）作為 PBC 一線(xiàn)治療用藥，自 1998 年獲美國 FDA 批準上市以來(lái)，在一定程度上能夠減緩肝損傷、阻止病情惡化。但令人遺憾的是，約 40% 患者對其無(wú)應答，這意味著(zhù)這些患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險依然高懸，即便接受現有治療方案，肝功能檢查結果依舊異常，且瘙癢癥狀難以改善。

奧貝膽酸（OCA）在 2016 年獲美國 FDA 批準，成為 PBC 二線(xiàn)治療藥物，可與 UDCA 聯(lián)用治療對 UDCA 應答不佳患者，或單藥用于 UDCA 不耐受患者。但隨著(zhù)研究的深入，它的局限性逐漸暴露出來(lái)。其中，瘙癢問(wèn)題最為突出，多項研究顯示其發(fā)生率接近 60%，且具有明顯劑量依賴(lài)性。從治療效果反饋來(lái)看，約 50% 患者接受 OCA 治療后，未能達到預期療效。

在這樣的背景下，Seladelpar 的出現，無(wú)疑給 PBC 患者帶來(lái)了新的曙光。它有著(zhù)獨特的差異化優(yōu)勢，從機制上實(shí)現了膽汁淤積、炎癥、瘙癢 “一藥三管”。作為一種口服的強效選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體 δ（PPARδ）激動(dòng)劑，Seladelpar 通過(guò)激活 PPARδ，有效調控膽汁酸代謝，改善膽汁淤積，從根源上解決膽汁流動(dòng)受阻的問(wèn)題；同時(shí)，它能夠減輕肝臟炎癥，緩解肝臟內膽管的炎癥和破壞，降低肝臟損傷的風(fēng)險；還能顯著(zhù)減輕患者的瘙癢癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

在 RESPONSE 研究中，Seladelpar 治療組在綜合生化應答、ALP 值正常化以及瘙癢減輕等方面都取得了顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組的成績(jì)，這不僅證明了它的療效，也為 PBC 患者提供了一種更有效的治療選擇，有望成為 PBC 患者的 “救星”，改寫(xiě)他們的治療史。

百億市場(chǎng)爭奪戰

隨著(zhù)全球對健康的重視以及醫療技術(shù)的發(fā)展，醫藥市場(chǎng)規模不斷擴大，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）治療市場(chǎng)也呈現出迅猛的增長(cháng)態(tài)勢。據相關(guān)數據統計，2017 年全球 PBC 治療市場(chǎng)規模為 5.26 億美元 ，預計未來(lái) 10 年將以 36.3% 的復合增長(cháng)率攀升，到 2026 年有望達到 85.93 億美元 ，如此巨大的市場(chǎng)潛力，吸引了眾多藥企的目光，一場(chǎng)激烈的市場(chǎng)爭奪戰已然拉開(kāi)帷幕。

在這場(chǎng)爭奪戰中，Seladelpar 雖然憑借其獨特的療效和作用機制脫穎而出，但也面臨著(zhù)諸多強勁的競爭對手。Genfit 公司研發(fā)的 Elafibranor 屬于 PPARα/δ 激動(dòng)劑，目前其治療 PBC 的新藥上市申請已獲美國 FDA 受理。GSK 公司開(kāi)發(fā)的 Linerixibat 是一款口服回腸膽汁酸轉運蛋白選擇性抑制劑，旨在治療 PBC 相關(guān)膽汁淤積性瘙癢，2 期研究成果表明，它有效減輕了膽汁淤積性瘙癢，且未引發(fā)嚴重不良事件。這些競爭對手的產(chǎn)品在不同方面都有著(zhù)各自的優(yōu)勢，給 Seladelpar 的市場(chǎng)推廣帶來(lái)了不小的壓力。

吉利德在肝病領(lǐng)域有著(zhù)深厚的布局和長(cháng)遠的戰略規劃。從丙肝到 MASH 再到 PBC，吉利德不斷拓展自己在肝病治療領(lǐng)域的版圖。在丙肝治療方面，其研發(fā)的 Epclusa（Sofosbuvir+Velpatasvir）近乎改寫(xiě)丙肝治療歷史，對多種丙肝基因型治愈率頗高，療程相對較短，副作用較小，讓丙肝從一種難以治愈的疾病變成了可以被有效控制的疾病 。在乙肝治療領(lǐng)域，Vemlidy（富馬酸丙酚替諾福韋）表現優(yōu)異，低劑量便能實(shí)現高效病毒抑制，且對腎臟和骨骼安全性更佳，為乙肝患者帶來(lái)了更好的治療選擇。

在 MASH 領(lǐng)域，吉利德通過(guò)一系列收購與合作，構建起完整的 MASH 產(chǎn)品線(xiàn)，涵蓋 TGFβ 抗體、ASK - 1 抑制劑、ACC 抑制劑和 FXR 激動(dòng)劑等。即便部分 MASH 藥物臨床試驗受挫，吉利德也未輕言放棄。如旗下 ACC 抑制劑 Firsocostat，臨床試驗中顯著(zhù)降低肝脂肪含量，部分患者肝脂肪含量降幅超 30% 。此外，吉利德還攜手人工智能公司 Insitro，借助機器學(xué)習技術(shù)加速 MASH 藥物研發(fā)進(jìn)程，展現出其在肝病領(lǐng)域持續創(chuàng )新和進(jìn)取的決心。

收購 CymaBay 獲得 Seladelpar，更是吉利德在肝病領(lǐng)域的一次重要戰略布局。Seladelpar 的上市，填補了 PBC 治療的空白，為吉利德在肝病領(lǐng)域的競爭增添了有力的砝碼，進(jìn)一步鞏固了其在罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域的地位。2024 年吉利德財報顯示，其總營(yíng)收入達 287.54 億美元 ，其中肝病業(yè)務(wù)收入 30.21 億美元，同比增長(cháng) 9% ，肝病業(yè)務(wù)收入占總營(yíng)收 10.5% ，丙肝藥物索磷布韋 + 維帕他韋以及乙肝藥物丙酚替諾福韋這兩款藥物 2024 年全年收入超 25 億美元，Seladelpar 自 2024 年上市以來(lái)也為吉利德貢獻 3000 萬(wàn)美元營(yíng)收 ，這足以證明吉利德在肝病領(lǐng)域的市場(chǎng)影響力和盈利能力。

然而，吉利德在肝病領(lǐng)域的發(fā)展也并非一帆風(fēng)順，存在著(zhù)一些隱憂(yōu)。在激烈的市場(chǎng)競爭中，如何保持 Seladelpar 的競爭優(yōu)勢，應對其他競爭對手的挑戰，是吉利德需要面對的問(wèn)題。藥物研發(fā)本身就充滿(mǎn)了不確定性，雖然吉利德在肝病領(lǐng)域已經(jīng)取得了不少成果，但未來(lái)的研發(fā)道路上仍可能面臨各種困難和挫折，如研發(fā)周期延長(cháng)、研發(fā)成本增加、臨床試驗失敗等風(fēng)險。市場(chǎng)準入和醫保覆蓋也是影響藥物推廣和銷(xiāo)售的重要因素，如果不能順利解決這些問(wèn)題，將限制吉利德產(chǎn)品的市場(chǎng)拓展。

結語(yǔ)

Seladelpar 獲批是肝病治療領(lǐng)域重要里程碑，給原發(fā)性膽汁性膽管炎患者帶來(lái)希望，助力吉利德在肝病市場(chǎng)競爭，是科研與人類(lèi)對抗疾病的重大突破。但 PBC 治療領(lǐng)域仍面臨提高療效、降低副作用、擴大藥物可及性等挑戰和未滿(mǎn)足需求。未來(lái)隨著(zhù)科技進(jìn)步和疾病機制研究深入，有望出現更多創(chuàng )新療法和藥物，提升患者治療體驗與生活質(zhì)量。

參考來(lái)源：吉利德官網(wǎng)