2025年3月3日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)發(fā)布消息，樂普生物的EGFR抗體偶聯(lián)藥物（ADC）維貝柯妥塔單抗（MRG003）收到藥品通知件。根據(jù)慣例，藥品通知件的出現(xiàn)通常意味著上市申請未獲批準或企業(yè)主動撤回。隨后，樂普生物在公告中明確表示，此次事件并非被拒，而是出于對藥物研發(fā)的嚴謹態(tài)度和對監(jiān)管要求的尊重，主動撤回了前次的上市申請（NDA），以補充相關資料并完善申報文件。
圖源 NMPA官網(wǎng)
維貝柯妥塔單抗（MRG003）是樂普生物自主研發(fā)的靶向EGFR的ADC藥物。EGFR（表皮生長因子受體）是一種跨膜蛋白，在細胞生長、發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用。然而，EGFR的過度表達及其與特異性配體的結(jié)合會導致EGFR異常激活，進而調(diào)控多條信號轉(zhuǎn)導通路，抑制腫瘤細胞凋亡，促進細胞增殖、遷移，并通過介導VEGF表達促進腫瘤血管新生。因此，EGFR成為癌癥治療的重要靶點。
MRG003由EGFR靶向單抗與強效的微管抑制劑MMAE分子通過vc鏈接子偶聯(lián)而成。它能夠以高親和力特異性地結(jié)合腫瘤細胞表面的EGFR，通過內(nèi)吞進入腫瘤細胞后釋放強效的有效載荷，從而導致腫瘤細胞死亡。這一獨特的藥物機制使得MRG003在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。樂普生物對MRG003的研發(fā)投入了大量的人力、物力和財力，從藥物的靶點選擇、分子設計、臨床前研究到臨床試驗，每一個環(huán)節(jié)都經(jīng)過了嚴格的科學驗證和監(jiān)管審批。
特別是在臨床試驗階段，樂普生物在國內(nèi)外進行了多項臨床試驗，以評估MRG003的安全性、有效性和耐受性。在IIa期臨床試驗中，MRG003主要針對復發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者，入組了61例既往經(jīng)至少二線系統(tǒng)化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的患者。截至2023年3月15日，對57位患者進行了療效評估，結(jié)果顯示，整體客觀緩解率（ORR）為47.4%，疾病控制率（DCR）為79.0%。其中，2.0mg/kg劑量組的ORR為39.3%，DCR為71.4%；而2.3mg/kg劑量組的ORR和DCR分別高達55.2%和86.2%。這些數(shù)據(jù)表明，MRG003在復發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中具有顯著的療效。
除了單藥治療外，樂普生物還探索了MRG003與PD-1抑制劑普特利單抗聯(lián)用治療實體瘤的方案。在一項入組33例患者的臨床試驗中，普特利單抗聯(lián)合MRG003的ORR達到了63.0%，DCR為88.9%。特別是在二線臨床部分，針對經(jīng)PD-1+化療一線治療后進展的EGFR陽性鼻咽癌患者，ORR高達77.8%，DCR為100%。這些數(shù)據(jù)進一步證明了MRG003與免疫治療藥物聯(lián)合使用的潛力。
不過，樂普生物主動撤回MRG003的上市申請，背后原因可能涉及多個方面。
首先，NMPA在審批新藥時，會對臨床試驗數(shù)據(jù)的完整性和充分性進行嚴格審查。如果數(shù)據(jù)存在缺失、不一致，或無法充分證明藥物的有效性和安全性，申請就可能被拒絕。MRG003雖然在IIa期臨床試驗中表現(xiàn)不錯，但可能還需要更多數(shù)據(jù)來支持其上市申請。例如，臨床試驗的樣本量相對較小，可能無法全面反映藥物在更廣泛患者群體中的療效和安全性。此外，對于不同劑量組的療效差異，也需要進一步的研究來確定最佳劑量和治療方案。
其次，藥物的安全性和耐受性也是關鍵。在臨床試驗中，MRG003的治療相關不良事件（TRAEs）主要包括皮疹、瘙癢、貧血和脫發(fā)等，大多數(shù)為1級或2級，且未出現(xiàn)與治療直接相關的死亡事件。但嚴重不良事件（SAE）的發(fā)生率達到了11.5%，且有3名患者因不良事件退出治療。盡管總體不良反應在可接受范圍內(nèi)，但為了取得業(yè)內(nèi)外認可，取得患者信任，取得上市的十足把握，其安全性仍需進一步評估。
再者，同類藥物的競爭壓力可能使得樂普對于MRG003有著更加嚴格的要求，已期后續(xù)能夠在市場中贏得一席之地。EGFR靶點作為腫瘤治療的重要靶點，吸引了眾多制藥企業(yè)的關注，國內(nèi)外已有多款針對EGFR靶點的藥物上市或處于臨床試驗階段。例如，西妥昔單抗（Cetuximab）和奈妥木單抗（Necitumumab）是已獲批的EGFR單克隆抗體，廣泛用于肺癌等癌癥的治療。此外，貝達藥業(yè)的MCLA-129和百濟神州的BG-T187分別是靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體和三特異性抗體，目前處于臨床試驗階段。這些藥物不僅在療效和安全性上各有優(yōu)勢，還通過聯(lián)合療法或雙靶點設計克服了單靶點藥物的耐藥性問題。這意味著MRG003需要展現(xiàn)出足夠的競爭力，才能在激烈的市場競爭中脫穎而出。
最后，政策監(jiān)管環(huán)境的變化也可能使樂普對MRG003的上市申請做出了調(diào)整。近年來，中國藥品監(jiān)管政策發(fā)生了顯著變化，藥品審評審批制度的改革和國際化進程的加速，使得NMPA對新藥上市申請的審批標準不斷提高。例如，中國優(yōu)化了臨床試驗要求，允許境外已上市但境內(nèi)未上市的罕見病藥品結(jié)合境內(nèi)外數(shù)據(jù)減免境內(nèi)臨床試驗。同時，藥品注冊檢驗用量大幅減少，注冊核查啟動方式也更加靈活。此外，中國還鼓勵高水平醫(yī)療機構(gòu)自行研制罕見病診斷試劑，并探索特定醫(yī)療機構(gòu)先行進口臨床急需的未注冊藥品。這些改革措施雖然加快了新藥的上市速度，但也提高了對藥物臨床數(shù)據(jù)完整性和質(zhì)量的要求。
圖源：樂普生物公告
樂普生物公告稱，此次撤回不會對MRG003的注冊進程造成重大不利影響。公司已就申報材料進行補充并制備完成eCTD申報文件，已于3月4日重新提交MRG003的NDA，并將盡最大努力與監(jiān)管機構(gòu)合作完成后續(xù)審評程序，以獲得NDA的上市批準。樂普生物的這一應對策略體現(xiàn)了其對藥物研發(fā)的嚴謹態(tài)度和對監(jiān)管要求的尊重。通過主動撤回并補充資料，公司能夠更好地完善申報材料，提高其上市申請的成功率。同時，這也表明樂普生物在面對挑戰(zhàn)時，能夠迅速調(diào)整策略，以確保藥物研發(fā)的科學性和合規(guī)性。
參考來源：
[1]NMPA官網(wǎng)
[2]Is ADC a rising star in solid tumor?An umbrella review of antibody-drug conjugates in solid tumors.BMC Cancer.2025.
[3]EGFR-targeting RNase A-cetuximab antibody-drug conjugate.Scientific Reports.2025.
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