四川大學(xué)最新Nature論文，破解百年謎題

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-03-05

四川大學(xué)華西醫(yī)院鄧成教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)胰高血糖素受體高表達(dá)和組成性活性驅(qū)動(dòng)鳥(niǎo)類高血糖和體重降低，或促進(jìn)鳥(niǎo)類祖先飛行進(jìn)化。

作為機(jī)體的主要能量來(lái)源，血糖的維持對(duì)機(jī)體的整體健康和代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。血糖水平主要由在脊椎動(dòng)物中高度保守的胰高血糖素受體（glucagon receptor，GCGR）家族調(diào)控。

然而，與其他脊椎動(dòng)物相比，鳥(niǎo)類的血糖水平相對(duì)較高，但一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，其調(diào)控機(jī)制一直不清楚。

2025年3月3日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 以加速上線形式發(fā)表了來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院鄧成教授團(tuán)隊(duì)題為：Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds 的研究論文【1】。

該研究表明，胰高血糖素受體（GCGR）的高表達(dá)和組成性活性的結(jié)合，驅(qū)動(dòng)了鳥(niǎo)類的高血糖和體重降低，這可能促進(jìn)了鳥(niǎo)類祖先的飛行進(jìn)化。

研究表明

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，禽類的胰高血糖素受體（GCGR）在肝臟中的高表達(dá)及其介導(dǎo)的 Gs 信號(hào)通路組成性激活，依賴于受體不同結(jié)構(gòu)域間的協(xié)同作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，在魚(yú)類，爬行動(dòng)物，鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物中，持續(xù)激活的 GCGR 表達(dá)通過(guò)下游信號(hào)通路的激活導(dǎo)致相應(yīng)的高血糖、肝臟脂肪的快速利用和高代謝率。

此外，研究團(tuán)隊(duì)在雞的近端基因區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一個(gè)點(diǎn)突變，導(dǎo)致了 GCGR mRNA 水平降低和體重增加。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中過(guò)表達(dá)了具有適度組成性活性的天然人類 GCGR 突變體（hsGCGRH339R），結(jié)果顯示，高水平表達(dá)這種突變體導(dǎo)致了高血糖，同時(shí)減輕體重。

這些發(fā)現(xiàn)表明，胰高血糖素受體（GCGR）的高表達(dá)和組成性活性的結(jié)合，可能促進(jìn)了鳥(niǎo)類祖先的飛行進(jìn)化。

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2025年1月2日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/高等醫(yī)學(xué)研究院孫金鵬教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院鄧成教授等，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4 的研究論文【2】。

該研究從進(jìn)化、功能和結(jié)構(gòu)角度，闡釋了不同物種 GPR4 在質(zhì)子感知中的共同機(jī)制以及物種特異性的獨(dú)特機(jī)制，進(jìn)一步描述了特定的質(zhì)子感知 GPCR 是如何進(jìn)化以適應(yīng)不同生物的不同生活方式。

研究論文