最近的研究證據表明，循環(huán)長鏈神經酰胺水平升高可獨立于膽固醇預測動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）。雖然靶向神經酰胺信號傳導可能提供超越治療高膽固醇血癥的治療益處，但循環(huán)神經酰胺加重 ASCVD 的潛在機制仍不清楚。
2025年3月6日，北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院、血管穩(wěn)態(tài)與重構全國重點實驗室孔煒教授團隊牽頭，聯合北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院/山東大學孫金鵬教授團隊、北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院姜長濤教授團隊及中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團隊，在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis 的研究論文。
該研究首次鑒定了神經酰胺的內源性受體——CYSLTR2 和 P2RY6，闡明了神經酰胺加重動脈粥樣硬化的作用及分子機制，解析了神經酰胺-CYSLTR2 復合物結構，從而為動脈粥樣硬化相關疾病帶來了全新治療靶點。
在這項最新研究中，研究團隊探索了循環(huán)長鏈神經酰胺是否激活膜 G 蛋白偶聯受體（GPCR）從而加劇動脈粥樣硬化。
研究團隊通過系統(tǒng)性篩選策略（結合 G 蛋白信號傳導定量分析、GPCR 表達的生物信息學挖掘及 NLRP3 炎癥小體激活的功能性驗證），發(fā)現，CYSLTR2 和 P2RY6 是神經酰胺 C16:0 在內皮細胞和巨噬細胞中誘發(fā)炎癥小體活化的內源性受體。
神經酰胺C16:0-CYSLTR2復合物結構
研究團隊發(fā)現，抑制 CYSLTR2/P2RY6 在基因或藥理學層面減輕了神經酰胺誘導的動脈粥樣硬化加重。此外，神經酰胺水平的升高與不同程度腎損害患者的冠狀動脈疾病嚴重程度相關。
值得注意的是，CYSLTR2/P2RY6 缺陷減輕了小鼠慢性腎臟?。–KD）加重的動脈粥樣硬化，而不影響膽固醇或神經酰胺水平。
神經酰胺-CYSLTR2-Gq 復合物的結構分析表明，神經酰胺 C16:0 和 C20:0 都結合在 CYSLTR2 的傾斜通道樣配體結合口袋中。研究團隊進一步揭示了神經酰胺誘導 CYSLTR2 激活和 CYSLTR2-Gq界面的非常規(guī)機制。
總的來說，這項研究提供了長鏈神經酰胺通過直接結合 CYSLTR2 和 P2RY6 受體啟動跨膜 Gq 和炎癥小體信號傳導的結構和分子機制，阻斷這些信號傳導可能為治療動脈粥樣硬化相關疾病提供新的治療潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
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