最近的研究證據(jù)表明，循環(huán)長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺水平升高可獨(dú)立于膽固醇預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）。雖然靶向神經(jīng)酰胺信號(hào)傳導(dǎo)可能提供超越治療高膽固醇血癥的治療益處，但循環(huán)神經(jīng)酰胺加重 ASCVD 的潛在機(jī)制仍不清楚。
2025年3月6日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孔煒教授團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)及中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis 的研究論文。
該研究首次鑒定了神經(jīng)酰胺的內(nèi)源性受體——CYSLTR2 和 P2RY6，闡明了神經(jīng)酰胺加重動(dòng)脈粥樣硬化的作用及分子機(jī)制，解析了神經(jīng)酰胺-CYSLTR2 復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而為動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病帶來(lái)了全新治療靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了循環(huán)長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺是否激活膜 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）從而加劇動(dòng)脈粥樣硬化。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)性篩選策略（結(jié)合 G 蛋白信號(hào)傳導(dǎo)定量分析、GPCR 表達(dá)的生物信息學(xué)挖掘及 NLRP3 炎癥小體激活的功能性驗(yàn)證），發(fā)現(xiàn)，CYSLTR2 和 P2RY6 是神經(jīng)酰胺 C16:0 在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中誘發(fā)炎癥小體活化的內(nèi)源性受體。
神經(jīng)酰胺C16:0-CYSLTR2復(fù)合物結(jié)構(gòu)
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制 CYSLTR2/P2RY6 在基因或藥理學(xué)層面減輕了神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化加重。此外，神經(jīng)酰胺水平的升高與不同程度腎損害患者的冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。
值得注意的是，CYSLTR2/P2RY6 缺陷減輕了小鼠慢性腎臟?。–KD）加重的動(dòng)脈粥樣硬化，而不影響膽固醇或神經(jīng)酰胺水平。
神經(jīng)酰胺-CYSLTR2-Gq 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析表明，神經(jīng)酰胺 C16:0 和 C20:0 都結(jié)合在 CYSLTR2 的傾斜通道樣配體結(jié)合口袋中。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了神經(jīng)酰胺誘導(dǎo) CYSLTR2 激活和 CYSLTR2-Gq界面的非常規(guī)機(jī)制。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺通過(guò)直接結(jié)合 CYSLTR2 和 P2RY6 受體啟動(dòng)跨膜 Gq 和炎癥小體信號(hào)傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制，阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)可能為治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病提供新的治療潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
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