銅死亡再登頂刊：我國學者揭示HIF-1α驅動癌癥的銅死亡抵抗

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-11

2025年3月6日，多團隊在《Cancer Cell》發(fā)文，揭示缺氧誘導因子-1α驅動癌癥銅死亡抵抗，及缺氧促進癌癥發(fā)生的分子機制。

眾所周知，多細胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

2012年，哥倫比亞大學的 Brent Stockwell 團隊在 Cell 期刊發(fā)表論文，發(fā)現并定義了一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式——鐵死亡（Ferroptosis），由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發(fā)生。

和鐵一樣，銅也是從細菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必須酶的輔助因子，在生命活動中發(fā)揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內銅離子的濃度通過主動穩(wěn)態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導致細胞死亡。

2022年，哈佛-MIT博德研究所 Todd Golub 教授在 Science 期刊發(fā)表論文。發(fā)現并證實銅依賴性受控細胞死亡方式是一種不同于已知細胞死亡機制的新型細胞死亡方式——銅死亡（Cuprotosis）。

2025年3月6日，南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院姚兵、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院向俊、復旦大學上海醫(yī)學院周祥、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院王宇、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）秦超、南京明基醫(yī)院/南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院陳云等人作為共同通訊作者，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis 的研究論文。

該研究發(fā)現，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）驅動了癌癥的銅死亡抵抗，而 HIF-1α 抑制劑可使實體瘤細胞對銅死亡敏感，這也揭示了缺氧促進癌癥發(fā)生的分子機制。

缺氧誘導因子-1α

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現的細胞死亡方式，其發(fā)生機制與細胞內銅離子穩(wěn)態(tài)失衡及蛋白質脂?；^程的異常調控密切相關。具體而言，銅離子過載可導致線粒體三羧酸循環(huán)的關鍵酶（例如DLAT）的脂酰化修飾紊亂，引發(fā)線粒體功能障礙和蛋白質毒性應激，最終觸發(fā)獨特的細胞死亡通路。

之前的研究顯示，在缺氧的腫瘤微環(huán)境（TME）中，銅死亡會被抑制，但具體機制尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是實體瘤中銅死亡抵抗的驅動因子。

該研究發(fā)現，在缺氧條件下，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）會激活丙酮酸脫氫酶激酶 1 和 3（PDK1/3），從而導致二氫硫辛酰胺 S-乙酰轉移酶（DLAT，銅的靶點）表達降低，并促進金屬硫蛋白2A（MT2A）的積累，金屬硫蛋白會螯合線粒體中的銅，從而產生對銅死亡的抗性。

此外，該研究還發(fā)現，高水平的銅在不影響 HIF-1α 的 mRNA 水平的情況下降低了 HIF-1α 蛋白的泛素化并增加了其穩(wěn)定性，而抑制 HIF-1α 可增加體內腫瘤對銅死亡的易感性。

該研究的核心發(fā)現：

● 缺氧的腫瘤微環(huán)境中，HIF-1α 驅動銅死亡抵抗；
● HIF-1α 通過 PDK1/PDK3 抑制 DLAT；
● HIF-1α 促進 MT2A 的積累以隔離線粒體銅；
● HIF-1α 抑制劑使實體瘤細胞對銅死亡敏感。

HIF-1α