2025年3月8日，東南大學(xué)生命健康高等研究院執(zhí)行院長、蘇州星奧拓維生物技術(shù)有限公司首席科學(xué)家柴人杰教授、加州大學(xué)歐文分校曾凡鋼教授、山東省第二人民醫(yī)院徐磊教授，北京理工大學(xué)齊潔玉副教授在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了題為：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的學(xué)術(shù)通訊（Correspondence），系統(tǒng)總結(jié)了針對 OTOF 基因突變導(dǎo)致遺傳性耳聾的基因治療臨床進展，深入探討了其技術(shù)挑戰(zhàn)與未來方向，并介紹了團隊開展的 IIT 臨床試驗中一名 23.9 歲的患者取得了令人鼓舞的聽覺恢復(fù)效果，這是首次在成年耳聾患者中恢復(fù)聽覺，表明了即使是患有 OTOF 相關(guān)耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益。
針對聽力障礙的基因療法是治療遺傳性聽力損失的一項有前景的進展，尤其是與 OTOF 基因相關(guān)的耳聾。OTOF 基因的突變會破壞耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞的突觸傳遞，導(dǎo)致嚴(yán)重的先天性耳聾，并且是常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的主要病因。對于受影響的個體來說，人工耳蝸植入術(shù)可以恢復(fù)部分聽力，但無法完全復(fù)制自然聽覺，存在音質(zhì)和言語識別方面（尤其是在嘈雜環(huán)境中）局限性。
基因療法直接靶向 OTOF 相關(guān)耳聾的根本原因。2019 年，兩項獨立的動物研究證明了 OTOF 基因療法的概念可行性。來自法國巴斯德研究所和德國哥廷根大學(xué)的研究人員各自通過雙 AAV 載體遞送 Otof 基因，恢復(fù)了 DFNB9 耳聾小鼠模型的聽力【2、3】。
到 2024 年，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來團隊和東南大學(xué)柴人杰團隊分別在《柳葉刀》和 Advanced Science 發(fā)表臨床研究數(shù)據(jù)，證實了 雙 AAV 載體遞送 OTOF 基因能夠部分恢復(fù) OTOF 基因突變導(dǎo)致的 DFNB9 兒童的聽覺功能【4、5】。這為單次基因治療干預(yù)實現(xiàn)接近生理水平的聽力恢復(fù)帶來了希望。這種基因療法為 DFNB9 患者，尤其是兒童患者帶來了變革性機遇，因為早期的聽覺干預(yù)對于其語言和認(rèn)知的最優(yōu)發(fā)育至關(guān)重要。
然而，OTOF 基因治療仍面臨重大技術(shù)與臨床挑戰(zhàn)。OTOF 基因尺寸龐大（超過 AAV 載體的常規(guī)承載能力），需采用雙載體系統(tǒng)（將基因拆分為兩部分，使用兩個 AAV 載體分別遞送，然后在細(xì)胞內(nèi)重組）等創(chuàng)新遞送策略，但這可能導(dǎo)致基因表達不一致和整合風(fēng)險。遞送劑量、載體比例、表達效率和長期安全性等關(guān)鍵參數(shù)仍處于實驗優(yōu)化階段。此外，對 AAV-OTOF 的免疫反應(yīng)可能引發(fā)耳蝸炎癥和損傷。耳蝸（內(nèi)耳中負(fù)責(zé)聲音感知的螺旋形結(jié)構(gòu)）的復(fù)雜解剖使精準(zhǔn)遞送和劑量優(yōu)化困難重重。隨著臨床試驗推進，人們認(rèn)識到理想的 AAV-OTOF 治療方案不僅要實現(xiàn)毛細(xì)胞轉(zhuǎn)基因表達，還需考量更多人為因素。
其中一個關(guān)鍵因素是患者的年齡。動物研究表明，更年輕的受試者具有更大的聽力恢復(fù)潛力。對于 OTOF 基因治療，通常選擇的受試者是嬰兒和幼兒，因為他們可能具有更強的發(fā)育可塑性，對病毒載體的免疫反應(yīng)也較弱，從而降低炎癥或耳蝸損傷的風(fēng)險。
柴人杰團隊最近開展的一項多中心臨床試驗（NCT05901480）中，一名 23.9 歲的成年患者取得了令人鼓舞治療效果。在接受 AAV-OTOF 注射后 9 個月，其短聲誘發(fā)的聽性腦干反應(yīng)（ABR）、平均音調(diào)爆發(fā) ABR 和行為聽閾分別為 40 分貝、63 分貝和 63 分貝，而基因治療前的閾值分別為大于 100 分貝、大于 100 分貝和 101 分貝（正常聽力閾值≤25 分貝，>90 分貝屬于極重度耳聾）。據(jù)悉，該 IIT 臨床試驗覆蓋了 1.5 歲到 23.9 歲、從雜合突變到純合突變的 11 名 DFNB9 患者，治療方案包括單側(cè)耳基因治療和雙側(cè)耳基因治療。
這一結(jié)果表明，即使是患有 OTOF 相關(guān)耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益?；虔煼赡鼙热斯ざ佒踩胄g(shù)提供更自然的聽力，有可能為老年患者更快帶來功能上的益處。
未來，OTOF 基因治療應(yīng)著重攻克技術(shù)難題并優(yōu)化治療時機。研究必須優(yōu)先考慮改進基因遞送技術(shù)，例如優(yōu)化的雙載體系統(tǒng)或緊湊的微型基因構(gòu)建體，以確保轉(zhuǎn)基因的穩(wěn)定和高效表達。臨床前研究需要確定最佳治療時機或療效最佳的治療窗口。對不同年齡段的患者進行治療，不僅能確定最佳治療時機，還能增進對聽覺發(fā)育與治療效果之間年齡相關(guān)相互作用的理解。最后，還需要開展縱向研究來追蹤治療后的安全性和有效性，以確定 OTOF 基因療法的持久性及其總體益處。
論文鏈接：
1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1817537116
3. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201809396
4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext
5. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306788
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