近日，Beam Therapeutics宣布已經完成了首個體內堿基編輯療法的概念驗證。
此次的主角是BEAM-302，適應癥針對的是α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD），這種疾病通常由SERPINA1基因的G-to-A點突變（Z等位基因）引起，這種突變導致循環(huán)M-AAT蛋白水平不足，從而引發(fā)肺部疾病；同時，錯誤折疊的Z-AAT蛋白在肝細胞中聚集，導致肝臟疾病。BEAM-302則能通過CRISPR堿基編輯技術直接修復致病突變（PiZ突變），減少致病的Z-AAT蛋白。
雖然如此，市場反應卻呈現出高開低走，消息宣布后，Beam股價一度上漲至36.82美元，但隨后下跌14%。
盡管其中或許有大盤走弱的影響，但是其中也凸顯出市場對于BEAM-302技術前景的不看好。
體內堿基編輯未必能勝過RNA編輯
在AATD適應癥競爭中，目前來看BEAM-302的最大對手是Wave Life Sciences的RNA編輯療法WVE-006。這是一款通過GalNAc偶聯的寡核苷酸靶向mRNA，修復SERPINA1基因的突變的療法。
與直接體內編輯一次給藥不同，WVE-006需多次給藥以維持療效。理論上來說，在給藥便捷性方面BEAM-302是存在優(yōu)勢的。
問題可能在于安全性和有效性方面。
去年10月，Wave Life Sciences公布了RNA編輯療法WVE-006治療AATD的Ib/IIa期RestorAATion-2研究的積極機制證明數據。
臨床試驗結果顯示，患者血漿中的野生型M-AAT蛋白水平在第15天達到平均6.9µM，占總AAT蛋白的60%以上。重復給藥后預計M-AAT水平可能進一步提升。試驗第15天時，患者的平均總AAT蛋白水平達到10.8µM，達到了監(jiān)管機構批準AAT增強療法的標準。
而雖然此次BEAM-302公布了臨床數據，但是沒有公布關鍵的M-AAT蛋白水平數據和占比，沒法和WVE-006直接對比，這可能是值得詬病的。
從目前信息來看，BEAM-302的數據更著重強調劑量對于患者體內功能性AAT蛋白水平提升程度。比如說15 mg劑量組提升1.6倍，30 mg組1.9倍，60 mg組2.8倍。
而60mg劑量組中，28天時，總AAT蛋白水平超過了11 µM保護閾值，這種情況下，兩者似乎療效相當，不過BEAM-302是一次性注射，且是高劑量組，而WVE-006可以反復注輸，理論上WVE-006能夠達到更高的閾值。
同樣值得擔憂的是安全性問題，隨著劑量的攀升，BEAM-302可能迎來安全性困擾。因為這次安全性數據觀察到輕度肝酶（ALT/AST）升高。而現在BEAM又打算在60mg劑量組的基礎上招募第四個劑量群組，有可能是Beam認為60mg劑量組仍然不足夠與WVE-006匹敵。因此需要額外加開劑量組解決問題。隨著劑量的攀升，未來是可能出現劑量限制性毒性的。
另外一個問題則有關于適應癥的不同分型。
而早先我們提到AATD分為肝和肺兩種病癥的表征，而這次臨床中患者的數據都是來自于肺病患者的，納入肝病患者的第二部分臨床要等到今年之后再啟動。屆時BEAM-302對于肝功能問題的影響可能更加受到看重。
更多的不可知問題來自于脫靶。早先在臨床前數據中，就有觀察到BEAM-302存在脫靶問題。這一問題在I/II期臨床中尚未解決。
總結
總的來說，BEAM-302的數據還是存在一些問題的。其商業(yè)化前景仍取決于更大規(guī)模試驗的驗證，以及與競品的差異化優(yōu)勢。隨著更多數據披露，AATD治療領域或將迎來分水嶺時刻。
參考來源
https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-announces-positive-initial-data-beam-302-phase
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