3月13日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）正式受理了由Seagen（現已被輝瑞收購）與再鼎醫藥聯(lián)合申報的注射用維替索妥尤單抗（Tisotumab Vedotin，以下簡(jiǎn)稱(chēng)TV）的上市申請。這款靶向組織因子（Tissue Factor,TF）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），擬用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的二線(xiàn)及以上患者。在宮頸癌這一長(cháng)期缺乏突破的領(lǐng)域，TV能否成為破局者？
圖源 CDE官網(wǎng)
一、宮頸癌治療困境：未被滿(mǎn)足的臨床需求有多迫切？
要理解TV的臨床價(jià)值，首先要看清宮頸癌的治療現狀。宮頸癌是全球女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其治療現狀令人堪憂(yōu)。據統計，中國每年新增宮頸癌病例約11萬(wàn)例，死亡人數約6萬(wàn)，且呈現出明顯的年輕化趨勢。盡管近年來(lái)HPV疫苗的普及和早期篩查手段的推廣在一定程度上降低了早期宮頸癌的死亡率，但局晚期患者5年內復發(fā)率30%-50%，對于復發(fā)或轉移性宮頸癌患者而言，其生存率仍然極低。
目前，復發(fā)或轉移性宮頸癌的一線(xiàn)標準治療方案是含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗（一種抗血管生成藥物）。然而，一旦患者對這種一線(xiàn)治療方案產(chǎn)生耐藥性或疾病進(jìn)展，后續的治療選擇便極為有限。二線(xiàn)治療通常采用單藥化療（如紫杉醇、拓撲替康）或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如帕博利珠單抗），但客觀(guān)緩解率（ORR）僅約10%-15%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）不足4個(gè)月，中位總生存期（OS）僅約8-9個(gè)月。對于那些對化療和免疫治療均失敗的患者，臨床上更是缺乏有效的治療手段。
二、TV的機制突破：為何選擇TF靶點(diǎn)？
TV的核心設計理念是“精準打擊”，即利用ADC技術(shù)將抗TF抗體與細胞毒藥物MMAE（單甲基奧瑞他汀E）結合。其作用機制可以分為三個(gè)關(guān)鍵步驟：首先，TF在多種實(shí)體瘤中高表達，尤其在宮頸癌中，約85%的腫瘤組織存在TF過(guò)表達，且與不良預后密切相關(guān)。TV通過(guò)抗TF抗體精準識別并結合腫瘤細胞表面的TF；其次，抗體與TF結合后，攜帶的MMAE被腫瘤細胞內吞進(jìn)入細胞內部。MMAE釋放后能夠破壞微管結構，導致細胞死亡；最后，MMAE具有穿透細胞膜的能力，可以殺傷鄰近的腫瘤細胞，即使部分細胞TF表達較低，也能被波及。這種“旁觀(guān)者效應”進(jìn)一步增強了TV的抗腫瘤效果。TF本身是凝血過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白，但腫瘤細胞通過(guò)異常高表達TF，能夠促進(jìn)血管生成、轉移和免疫逃逸。靶向TF不僅能精準殺傷腫瘤細胞，還可能間接抑制腫瘤微環(huán)境中的惡性進(jìn)程。
三、臨床研究歷程：從早期試驗到III期驗證
臨床研究主要圍繞其安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性展開(kāi)，涉及多項關(guān)鍵研究，包括InnovaTV 201、InnovaTV 204和InnovaTV 301研究。
Tisotumab Vedotin（TV）的臨床研究始于InnovaTV 201研究，這是一項I-II期、開(kāi)放標簽、劑量遞增和劑量擴展研究，共納入174例復發(fā)性或轉移性實(shí)體瘤患者，結果顯示TV的客觀(guān)緩解率（ORR）為15.6%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月，同時(shí)確定了推薦的II期劑量為2.0 mg/kg。
基于InnovaTV 201研究的結果，InnovaTV 204研究納入101例既往接受過(guò)不超過(guò)兩種系統治療方案的患者。研究顯示，TV的客觀(guān)緩解率（ORR）為24%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為4.2個(gè)月。基于該研究的積極結果，美國FDA于2021年9月授予TV加速批準，用于治療在化療期間或化療后疾病進(jìn)展的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者。
InnovaTV 301研究是一項全球性、隨機、開(kāi)放標簽的III期研究，共納入502例患者，結果顯示TV組的中位總生存期（OS）為11.5個(gè)月，化療組為9.5個(gè)月，死亡風(fēng)險降低30%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為4.2個(gè)月和2.9個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低33%；客觀(guān)緩解率（ORR）分別為17.8%和5.2%。該研究進(jìn)一步證實(shí)了TV在復發(fā)或轉移性宮頸癌的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療中，相比化療顯著(zhù)改善了患者的OS、PFS和ORR，且安全性可控。
四、市場(chǎng)前景：可及性、競爭與定價(jià)策略
TV若獲批，將成為中國首個(gè)靶向TF的ADC藥物，也是宮頸癌領(lǐng)域近十年來(lái)的重大突破。但兩大挑戰亟待解決：
一是定價(jià)與醫保準入問(wèn)題。參考美國市場(chǎng)，TV定價(jià)約為每月1.3萬(wàn)美元（年費用約15.6萬(wàn)美元），按當前匯率折合人民幣超百萬(wàn)元。再鼎醫藥既往的定價(jià)策略（如尼拉帕利年費用約25萬(wàn)元）顯示，TV可能定價(jià)在30-40萬(wàn)元/年。但宮頸癌患者經(jīng)濟負擔能力普遍較低，能否通過(guò)醫保談判大幅降價(jià)（如降至15-20萬(wàn)元/年）將成為市場(chǎng)放量的關(guān)鍵。
二是市場(chǎng)競爭在加劇。國際上，輝瑞通過(guò)收購S(chǎng)eagen獲得TV全球權益，其商業(yè)化能力與再鼎醫藥的本土化布局形成協(xié)同效應。但默沙東、第一三共等企業(yè)憑借HER2、TROP2等熱門(mén)靶點(diǎn)ADC（如Enhertu、Trodelvy）正拓展適應癥至婦科腫瘤，可能擠壓TV市場(chǎng)空間。國內，君實(shí)生物與多禧生物合作的TF-ADC（DX126-262）已進(jìn)入臨床，恒瑞、科倫博泰等企業(yè)的ADC管線(xiàn)覆蓋HER2、TROP2等靶點(diǎn)，未來(lái)可能通過(guò)聯(lián)用或適應癥擴展切入宮頸癌領(lǐng)域。此外，國產(chǎn)ADC藥物價(jià)格通常較進(jìn)口產(chǎn)品低30%-50%，若未來(lái)TF靶點(diǎn)競爭加劇，TV可能面臨價(jià)格壓力。
結語(yǔ)
維替索妥尤單抗的上市申請標志著(zhù)中國宮頸癌治療邁入ADC時(shí)代。對于患者，這意味著(zhù)更長(cháng)的生存希望；對于行業(yè)，則揭示了TF靶點(diǎn)的轉化醫學(xué)價(jià)值。然而，新藥從來(lái)不是終點(diǎn)——如何優(yōu)化用藥策略、管理不良反應、提升可支付性，將是TV真正改寫(xiě)臨床實(shí)踐的關(guān)鍵。“我們期待的不只是一款新藥，而是一個(gè)讓更多生命不被放棄的生態(tài)系統。”
參考資料：
[1]National Medical Products Administration (NMPA) (2025). Acceptance Review of Tisotumab Vedotin Biologics License Application (BLA) for Cervical Cancer. CDE Announcement No. 2025-03-13.
[2]Coleman, R. L., et al. (2021). Tisotumab Vedotin in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer. New England Journal of Medicine, 384(13), 1207-1217.
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