心血管領(lǐng)域有望再迎來(lái)一個(gè)重磅炸彈。

3月11日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治療不受控制或耐藥性高血壓的關(guān)鍵性3期臨床Launch-HTN和關(guān)鍵性2期臨床Advance-HTN均達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。

Lorundrostat是一款口服、高選擇性醛固酮合成酶（ALDOS）抑制劑，主要定位于高血壓患者的三、四線治療，即未控制、耐藥性的難治性高血壓人群。

眾所周知，高血壓是導(dǎo)致心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，而長(zhǎng)期無(wú)法良好控制的高血壓人群顯然是更高危的人群，Lorundrostat的成藥不僅為Mineralys打開(kāi)了寬闊的市場(chǎng)，同時(shí)也給難治性高血壓人群提供一個(gè)全新的治療方案。

01 “小眾”難治性高血壓市場(chǎng)？

全球高血壓患者規(guī)模龐大，僅以中美兩國(guó)為例，據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022》顯示中國(guó)成人高血壓患者約為2.45億人，據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）數(shù)據(jù)顯示2015-2018年期間國(guó)約有1.215億成年人患有高血壓。

高血壓的發(fā)生與多種因素相關(guān)，包括RAAS激活、腎臟排泄功能障礙、血管內(nèi)皮損害、胰島素抵抗和家族遺傳等。目前，降血壓藥物種類較多，大致可以分為利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑等，其中沙坦類、鈣離子通道阻滯劑是國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用最廣的降壓藥物。

如何定義難治性高血壓（RHTN）呢？2008年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)認(rèn)為：同時(shí)使用3種不同作用機(jī)制降壓藥物，血壓仍在目標(biāo)水平以上，需要4種或以上降壓藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)者為難治性高血壓。

從治療達(dá)標(biāo)率角度看，WHO數(shù)據(jù)顯示，2019年全球高血壓控制率21%，中國(guó)高血壓控制率16%；據(jù)AHA數(shù)據(jù)，美國(guó)成人高血壓控制率22.5%。數(shù)據(jù)維度來(lái)說(shuō)，全球有近80%患者血壓未得到有效控制控制，其中又可分為假性難治性高血壓和難治性高血壓。

根據(jù)AHA統(tǒng)計(jì)，美國(guó)1.2億高血壓患者，RHTN比例為10%；建投醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示，2023年中國(guó)RHTN患者約4800萬(wàn)人，占高血壓患者總數(shù)的15%；如此看來(lái)，RHTN創(chuàng)新治療藥物潛在市場(chǎng)空間巨大。

高血壓難以控制與多種因素有關(guān)，一般高血壓起始治療采用兩聯(lián)藥物治療，根據(jù)能否控制達(dá)標(biāo)進(jìn)行三聯(lián)、四聯(lián)的加碼，但因?yàn)榻祲核幈旧碛幸欢ǜ弊饔茫ㄓ醒芯勘砻鞲弊饔檬?0%高血壓患者藥物不依從原因），加上數(shù)聯(lián)藥物治療患者依從性有所降低；另外，RHTN也與RAAS失調(diào)、遺傳等因素相關(guān)。

這里就不得不提腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），RAAS被激活時(shí)血管緊張素原（AGT）裂解生成血管緊張素I（Ang I），隨后Ang I會(huì)在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）轉(zhuǎn)化為生血管緊張素II（Ang II），Ang II是一種血管收縮劑，它刺激醛固酮從腎上腺釋放，醛固酮促進(jìn)腎臟中的鈉和水潴留，導(dǎo)致血容量和血壓增加。前文提到Lorundrostat便可以高選擇抑制醛固酮，從而達(dá)到為RHTN患者控制血壓的目的。

另外，一項(xiàng)美國(guó)的研究顯示：在慢性腎臟病伴高血壓的患者中表觀難治性高血壓的比例更高，可達(dá)30%以上。

02 Lorundrostat成色幾何？

前面提到了Mineralys Therapeutics的ALDOS抑制劑Lorundrostat的相關(guān)作用機(jī)制和對(duì)應(yīng)市場(chǎng)，接下來(lái)我們從兩大臨床Launch-HTN、Advance-HTN分析藥物的療效。

Launch-HTN研究入組了1083位難治性和控制不良的高血壓患者，旨在探索Lorundrostat與2-5種現(xiàn)有高血壓藥物聯(lián)合治療的療效和安全性，主要終點(diǎn)為第6周自動(dòng)化診室血壓測(cè)量（AOBP）收縮血壓與基線的變化。（AOBP指患者在獨(dú)立空間安靜接受自動(dòng)化電子血壓測(cè)量?jī)x自動(dòng)測(cè)量3～5次血壓，自動(dòng)求取血壓平均值）

受試者隨機(jī)分配到三個(gè)組，分別是安慰劑組、Lorundrostat50mg每日一次組、Lorundrostat 50mg每日一次且據(jù)需要在第6周調(diào)整至100mg每日一次組。

臨床結(jié)果顯示，第6周時(shí)50mg組的收縮壓絕 對(duì)降低值為16.9mmHg，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的降低值為9.1mmHg（p<0.0001）；第12周時(shí)50mg組的收縮壓絕 對(duì)降低值為19.0mmHg，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的降低值為11.7mmHg（p<0.0001）。

安全性方面，Lorundrostat表現(xiàn)相當(dāng)出色。50mg組、50至100mg組嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生率分別為0.7%和2.4%，導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)不良事件（TEAEs）發(fā)生率分別為1.5%和2.6%，安慰劑組SAEs、TEAEs發(fā)生率分別為3.3%、1.9%。此外，大家關(guān)注的高鉀血癥（血清鉀>6.0 mmol/L）的發(fā)生率在50mg組和50至100mg組分別為1.1%和1.5%。

Advance-HTN這項(xiàng)關(guān)鍵二期更像是為L(zhǎng)orundrostat驗(yàn)證療效排除干擾性的因素，其設(shè)置了一個(gè)優(yōu)化治療背景：采用兩種降壓藥物治療患者以及3-5種降壓藥患者在入組篩選前需要停用現(xiàn)有藥物并采取標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療（具體可詳見(jiàn)前文歐洲高血壓聯(lián)合用藥流程圖），入組患者分別分配到安慰機(jī)組、Lorundrostat50mg每日一次組、Lorundrostat50mg每日一次并在第4周可根據(jù)預(yù)定義標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整至100mg組。該研究的主要終點(diǎn)為24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）評(píng)估的收縮壓變化，治療12周后相比安慰劑的平均降低值。

初步的臨床結(jié)果顯示，在第12周時(shí)50mg組的安慰劑調(diào)整后收縮壓降低值為7.9mmHg，具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)指標(biāo)與Launch-HTN研究中觀察到的結(jié)果一致；并且Lorundrostat治療組具備良好安全性與耐受性，50mg組和50至100mg組高鉀血癥的發(fā)生率在分別為5.3%和7.4%。

Lorundrostat這兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床，足以證明其在未控制、難治性高血壓患者帶來(lái)極高的臨床益處，顯然其將成為三線、四線高血壓患者的治療選擇，按Mineralys公司口徑其輻射的患者至少在2000萬(wàn)人。

另外，Lorundrostat除了未控制或難治性高血壓適應(yīng)癥，Mineralys還在探索其在慢性腎病（CKD）和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA），其中CKD的頂線數(shù)據(jù)將在2025年二季度公布，早前同靶點(diǎn)藥物BI 690517已經(jīng)驗(yàn)證可顯著降低CKD患者蛋白尿且轉(zhuǎn)化為腎臟保護(hù)功能的效果，這也讓市場(chǎng)投資者對(duì)Lorundrostat的CKD驗(yàn)證性數(shù)據(jù)有著非常大期待。

對(duì)于Lorundrostat的銷售潛力，瑞銀預(yù)計(jì)其耐藥性高血壓領(lǐng)域的峰值有望達(dá)到20億美元。

03 賽道爭(zhēng)霸：阿斯利康、Idorsia還是Alnylam？

盯著這塊“肥美”市場(chǎng)的公司不在少數(shù)。

Lorundrostat公布頂線結(jié)果后，投資者將視角轉(zhuǎn)向同屬于醛固酮合成酶抑制劑阿斯利康的Baxdrostat，其將在2025H2公布三期臨床的最終結(jié)果。

同為醛固酮合成酶抑制劑，Lorundrostat與Baxdrostat差異重點(diǎn)大概在對(duì)靶點(diǎn)的選擇性和半衰期層面，體外試驗(yàn)中對(duì)ALDOS的選擇性分別是皮質(zhì)醇合成酶的374倍和>100倍，兩者半衰期則分別為10-12小時(shí)、25-31小時(shí)。

從Baxdrostat療效數(shù)據(jù)來(lái)看，針對(duì)難治性高血壓患者的二期BrigHTN研究中，接受2mg治療的患者經(jīng)安慰劑調(diào)整后降低11.0mmHg的診室收縮壓（SBP）。非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)比較下，Baxdrostat與Lorundrostat降壓效果看起來(lái)相近，不過(guò)Baxdrostat二期樣本量較?。?2mg組患者67人），未來(lái)仍需考察其三期臨床數(shù)據(jù)含量。

阿斯利康對(duì)于Baxdrostat未來(lái)商業(yè)化前景寄予厚望，據(jù)公司估算美國(guó)和歐洲五國(guó)共有3700萬(wàn)難治性高血壓患者病情未得到有效控制，疊加慢性腎病相關(guān)高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥等適應(yīng)癥，公司預(yù)計(jì)Baxdrostat年銷售峰值超過(guò)50億美元。

Lorundrostat另一同適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手則是瑞士藥企Idorsia的Aprocitentan，Aprocitentan是一款雙內(nèi)皮素受體拮抗劑，2024年獲FDA批準(zhǔn)用于難治性高血壓，通過(guò)雙重阻斷內(nèi)皮素受體降低血壓。

在一項(xiàng)730名難治性高血壓患者臨床三期中，在第4周時(shí)Aprocitentan 12.5 mg、Aprocitentan 25 mg組與安慰劑組的差異分別為-3.8mmHg 和-3.7mmHg。

我們看到，Aprocitentan的降血壓療效在在研藥物橫向非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)對(duì)比下顯然療效稍顯不足，但其依舊獲得了FDA的批準(zhǔn)。

Lorundrostat最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，大概率是Alnylam的靶向血管緊張素原（AGT）的RNAi療法Zilebesiran。從機(jī)制上看，其可以在上游就抑制肝臟中AGT的合成，導(dǎo)致AGT蛋白的持續(xù)減少，最終導(dǎo)致具有血管收縮作用的血管緊張素II水平持續(xù)下降。

Zilebesiran在輕中度高血壓二期臨床KARDIA-2已經(jīng)獲得成功，其作為標(biāo)準(zhǔn)治療的附加療法，與抗高血壓藥物聯(lián)用可額外降低高達(dá)1mmHg的24小時(shí)平均收縮壓；另外，Alnylam也啟動(dòng)了KARDIA-3研究，評(píng)估Zilebesiran在2-4種降壓治療仍血壓控制欠佳且合并心血管高危因素或進(jìn)展性慢性腎臟病的高血壓患者中的療效。不過(guò)，未來(lái)Zilebesiran也有可能作為L(zhǎng)orundrostat聯(lián)用的“差異化組合”，期待日后的藥物競(jìng)爭(zhēng)格局的演變。

結(jié)語(yǔ)：縱觀難治性高血壓的已商業(yè)化、后期臨床創(chuàng)新管線，不僅可以發(fā)現(xiàn)這個(gè)領(lǐng)域存在較大的未滿足臨床需求，同時(shí)未來(lái)幾年內(nèi)馬上會(huì)有更佳效果和安全性的迭代藥物即將上市，這顯然會(huì)打開(kāi)賽道的市場(chǎng)空間。從中短期的進(jìn)度來(lái)看，Lorundrostat的三期成功使得Mineralys在與阿斯利康的競(jìng)爭(zhēng)中占得先機(jī)，同時(shí)我們也看好未來(lái)其獲批在歐美的放量進(jìn)程，更期待有國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物加入戰(zhàn)團(tuán)。