神經(jīng)酰胺（Ceramides）在人類健康和疾病中發(fā)揮著核心作用，但其作為全身系統(tǒng)性信號分子的作用，目前仍知之甚少。
2025 年 3 月 13 日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬教授團隊聯(lián)合北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤教授和孔煒教授團隊及山東大學(xué)于曉教授團隊，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis的研究論文，這已是孫金鵬教授作為通訊作者發(fā)表的第 15 篇 CNS 論文。
該研究鑒定出了脂肪細胞中的神經(jīng)酰胺膜受體——FPR2，系統(tǒng)闡明了神經(jīng)酰胺-FPR2信號軸調(diào)控脂肪產(chǎn)熱的作用機制，揭示了FPR2特異性識別神經(jīng)酰胺的分子機制。這項工作不僅為深入理解神經(jīng)酰胺的生物學(xué)功能提供了全新視角，更為代謝性疾病的靶向治療開辟了新的研究方向。
在這項最新研究中，研究團隊確定了FPR2是一種膜受體，能夠特異性結(jié)合長鏈神經(jīng)酰胺（C14-C20）。
在棕色脂肪和米色脂肪細胞中，C16:0 神經(jīng)酰胺與 FPR2 結(jié)合通過 Gi- 環(huán)磷酸腺苷信號通路（Gi-cAMP）抑制產(chǎn)熱，而在缺乏 FPR2 的情況下這種效應(yīng)會被逆轉(zhuǎn)。
研究團隊進一步解析了 FPR2 與結(jié)合了 C16:0、C18:0 和 C20:0 神經(jīng)酰胺的 Gi三聚體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，其疏水尾部深深嵌入正構(gòu)配體口袋中，該口袋的可塑性有限。對緊密相關(guān)的受體（如 FPR1 或 FPR3）中神經(jīng)酰胺結(jié)合基序的修改，可將其從無活性的神經(jīng)酰胺受體轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘纳窠?jīng)酰胺受體。
總的來說，這項研究鑒定了FPR2為脂肪細胞中的神經(jīng)酰胺膜受體，闡明其通過Gi-cAMP信號級聯(lián)抑制脂肪組織產(chǎn)熱的功能機制，為 FPR2 介導(dǎo)的脂肪細胞產(chǎn)熱提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并解析了FPR2選擇性識別不同鏈長神經(jīng)酰胺的結(jié)構(gòu)密碼。
此外，2025 年 3 月 6 日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點實驗室孔煒教授團隊聯(lián)合北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/山東大學(xué)孫金鵬教授團隊、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤教授團隊及中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團隊，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis的研究論文。
該研究首次鑒定了神經(jīng)酰胺的內(nèi)源性受體——CYSLTR2和P2RY6，闡明了神經(jīng)酰胺加重動脈粥樣硬化的作用及分子機制，解析了神經(jīng)酰胺-CYSLTR2 復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而為動脈粥樣硬化相關(guān)疾病帶來了全新治療靶點。
這些研究構(gòu)建了神經(jīng)酰胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子拓撲圖譜，顛覆了脂質(zhì)分子僅通過擴散作用調(diào)控代謝的傳統(tǒng)認知。基于受體結(jié)構(gòu)開發(fā)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與脂質(zhì)納米靶向載藥系統(tǒng)，有望為肥胖、糖尿病等代謝綜合征提供了精準干預(yù)策略。
山東大學(xué)孫金鵬教授團隊長期致力于膜受體 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）相關(guān)研究，聚焦于 GPCR 的配體發(fā)現(xiàn)、藥物靶點確證、功能研究和小分子確證，取得了系列原創(chuàng)性研究成果，在破解“卡脖子”技術(shù)難題、推動科研高質(zhì)量發(fā)展方面取得一系列重要突破；作為通訊作者發(fā)表了15篇 CNS 論文，其中Nature9篇、Science2篇、Cell4篇，這些研究揭示了粘附類受體（aGPCR）是識別類固醇激素的 GPCR 亞家族；揭示了癢覺受體的內(nèi)源性配體和獨特的激活模式；闡釋了黏附類受體對力的感知機制并發(fā)展了多肽激動劑和拮抗劑；解析了嗅覺受體對氣味的感知機制等。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
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