Nature Cancer：清華大學(xué)鄭撼球團(tuán)隊(duì)揭示MALT1的雙重促腫瘤免疫逃逸機(jī)制，并開發(fā)ASO療法

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-17

2025年3月12日，清華大學(xué)鄭撼球團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer發(fā)表研究，揭示MALT1促進(jìn)免疫逃逸機(jī)制，設(shè)計(jì)靶向ASO可克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法已在癌癥患者中展現(xiàn)出治療益處并延長了生存期；然而，大多數(shù)患者要么對(duì) ICI 治療無反應(yīng)，要么會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。

利用 CRISPR-Cas9 技術(shù)開展的功能基因組篩選已確定了與 ICI 耐藥相關(guān)的多種腫瘤內(nèi)在驅(qū)動(dòng)因素。盡管取得了這些進(jìn)展，但這些發(fā)現(xiàn)的實(shí)際應(yīng)用仍受到限制。除了內(nèi)在機(jī)制外，以浸潤性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的存在為特征的抑制性腫瘤免疫微環(huán)境（TiME）已成為 ICI 治療取得有效成果的主要障礙。TAM 表現(xiàn)出高度的可塑性，能夠極化為具有免疫抑制功能的多種亞群。目前針對(duì)巨噬細(xì)胞的策略（包括巨噬細(xì)胞耗竭或干擾其促腫瘤極化）在臨床試驗(yàn)中顯示出有限的治療效果。

因此，有必要在腫瘤微環(huán)境中識(shí)別新的分子靶點(diǎn)，以克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的耐藥性。

2025年3月12日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭撼球團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Cancer上發(fā)表了題為：Targeting both death and paracaspase domains of MALT1 with antisense oligonucleotides overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，MALT1通過其死亡結(jié)構(gòu)域和副胱天蛋白酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮雙重促腫瘤免疫逃逸作用，而使用反義寡核苷酸（ASO）靶向 MALT1 的這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，可克服腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

研究發(fā)現(xiàn)

MALT1蛋白是淋巴細(xì)胞活化和淋巴瘤發(fā)生所必需的，目前，靶向 MALT1 的副半胱天冬酶（paracaspase）結(jié)構(gòu)域活性，已被探索用于 B 細(xì)胞淋巴瘤和實(shí)體瘤的治療。雖然 MALT1 在促進(jìn)癌細(xì)胞增殖中的作用已有研究，但其在免疫逃逸中的作用尚不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了MALT1 通過雙重機(jī)制促進(jìn)免疫逃逸——

一方面，MALT1 通過其副半胱天冬酶結(jié)構(gòu)域切割ROQUIN1 和 ROQUIN2 保護(hù)CD274mRNA（編碼 PD-L1）不被降解，從而上調(diào)PD-L1 表達(dá)水平；另一方面，MALT1 通過其死亡結(jié)構(gòu)域促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的增殖和 M2 型極化，從而生成抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了能夠同時(shí)靶向 MALT1 的副半胱天冬酶結(jié)構(gòu)域和死亡結(jié)構(gòu)域的反義寡核苷酸（ASO），可抑制癌癥患者來源腫瘤細(xì)胞中 PD-L1 的表達(dá)，并抑制從癌癥患者中分離出的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的增殖和 M2 型極化。在小鼠實(shí)體瘤模型中，靶向 MALT1 的 ASO 可克服腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

靶向 MALT1 的 ASO