免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法已在癌癥患者中展現(xiàn)出治療益處并延長了生存期；然而，大多數(shù)患者要么對 ICI 治療無反應(yīng)，要么會對其產(chǎn)生耐藥性。
利用 CRISPR-Cas9 技術(shù)開展的功能基因組篩選已確定了與 ICI 耐藥相關(guān)的多種腫瘤內(nèi)在驅(qū)動因素。盡管取得了這些進(jìn)展，但這些發(fā)現(xiàn)的實際應(yīng)用仍受到限制。除了內(nèi)在機(jī)制外，以浸潤性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的存在為特征的抑制性腫瘤免疫微環(huán)境（TiME）已成為 ICI 治療取得有效成果的主要障礙。TAM 表現(xiàn)出高度的可塑性，能夠極化為具有免疫抑制功能的多種亞群。目前針對巨噬細(xì)胞的策略（包括巨噬細(xì)胞耗竭或干擾其促腫瘤極化）在臨床試驗中顯示出有限的治療效果。
因此，有必要在腫瘤微環(huán)境中識別新的分子靶點(diǎn)，以克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的耐藥性。
2025年3月12日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭撼球團(tuán)隊在 Nature 子刊Nature Cancer上發(fā)表了題為：Targeting both death and paracaspase domains of MALT1 with antisense oligonucleotides overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，MALT1通過其死亡結(jié)構(gòu)域和副胱天蛋白酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮雙重促腫瘤免疫逃逸作用，而使用反義寡核苷酸（ASO）靶向 MALT1 的這兩個結(jié)構(gòu)域，可克服腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。
MALT1蛋白是淋巴細(xì)胞活化和淋巴瘤發(fā)生所必需的，目前，靶向 MALT1 的副半胱天冬酶（paracaspase）結(jié)構(gòu)域活性，已被探索用于 B 細(xì)胞淋巴瘤和實體瘤的治療。雖然 MALT1 在促進(jìn)癌細(xì)胞增殖中的作用已有研究，但其在免疫逃逸中的作用尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊揭示了MALT1 通過雙重機(jī)制促進(jìn)免疫逃逸——
一方面，MALT1 通過其副半胱天冬酶結(jié)構(gòu)域切割ROQUIN1 和 ROQUIN2 保護(hù)CD274mRNA（編碼 PD-L1）不被降解，從而上調(diào)PD-L1 表達(dá)水平；另一方面，MALT1 通過其死亡結(jié)構(gòu)域促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的增殖和 M2 型極化，從而生成抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊設(shè)計了能夠同時靶向 MALT1 的副半胱天冬酶結(jié)構(gòu)域和死亡結(jié)構(gòu)域的反義寡核苷酸（ASO），可抑制癌癥患者來源腫瘤細(xì)胞中 PD-L1 的表達(dá)，并抑制從癌癥患者中分離出的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的增殖和 M2 型極化。在小鼠實體瘤模型中，靶向 MALT1 的 ASO 可克服腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。
總的來說，這項研究證明，靶向 MALT1 是克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的一種潛在策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00930-5
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