骨骼肌作為人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的核心組成部分，在維持機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能和能量代謝平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。隨著年齡的增長(zhǎng)而來(lái)的骨骼肌質(zhì)量減少和功能減退不僅與老年人活動(dòng)能力下降密切相關(guān)，還增加了跌倒和骨折等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，骨骼肌的退行性改變還與年齡相關(guān)的代謝紊亂密切相關(guān)，是多種慢性疾病的重要誘因。
然而，對(duì)于骨骼肌衰老和肌少癥，目前仍缺少有效的干預(yù)手段。因此，深入闡明骨骼肌衰老的分子調(diào)控機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性治療策略以預(yù)防和改善年齡相關(guān)性肌肉衰退性疾病具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。
2025 年 3 月 14 日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧團(tuán)隊(duì)、曲靜團(tuán)隊(duì)及首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1的研究論文。
該研究利用靈長(zhǎng)類(lèi)骨骼肌衰老模型，首次揭示了“長(zhǎng)壽蛋白”SIRT5通過(guò)促進(jìn)蛋白激酶 TBK1 的去琥珀酰化修飾，抑制其下游促炎信號(hào)通路的激活，從而延緩骨骼肌衰老的新機(jī)制。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了基于慢性毒載體的 SIRT5 基因療法，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了衰老骨骼肌的“年輕化”。這一成果不僅為揭示人類(lèi)骨骼肌衰老的分子機(jī)制提供了重要線(xiàn)索，還提示了 SIRT5-TBK1 信號(hào)軸有望成為延緩骨骼肌衰老及治療相關(guān)退行性疾病的潛在干預(yù)靶標(biāo)。
衰老導(dǎo)致的骨骼肌退化會(huì)引發(fā)肌少癥和身體虛弱，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。然而，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物骨骼肌衰老背后的分子機(jī)制仍鮮為人知。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)，老年靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物骨骼肌中SIRT5的表達(dá)水平在兩性中均有所降低。在人類(lèi)肌管細(xì)胞中，SIRT5 缺乏會(huì)加速細(xì)胞衰老并加劇炎癥。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)證明了TBK1是 SIRT5 的天然底物。SIRT5 會(huì)在 TBK1 的第 137 位賴(lài)氨酸（Lys137）位點(diǎn)去琥珀酰化修飾，從而導(dǎo)致 TBK1 去磷酸化，并抑制下游的炎癥通路。
SIRT5延緩靈長(zhǎng)類(lèi)骨骼肌衰老的機(jī)制
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了基于慢性毒載體的SIRT5 基因療法，成功增強(qiáng)了在雄性小鼠的身體機(jī)能，并緩解年齡相關(guān)肌肉功能障礙。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了骨骼肌衰老的分子基礎(chǔ)，并將 SIRT5-TBK1 通路作為對(duì)抗年齡相關(guān)骨骼肌退化的有前景的靶點(diǎn)。
值得一提的是，Nature Metabolism期刊同期發(fā)表了來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的 News& Views 文章：SIRT5 slows skeletal muscle ageing by alleviating inflammation，該文章指出，肌少癥是導(dǎo)致老年人喪失獨(dú)立生活能力的主要因素之一。這項(xiàng)針對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的研究表明，SIRT5 介導(dǎo)的 TBK1 在第 137 位賴(lài)氨酸位點(diǎn)的去琥珀?；饔茫瑫?huì)抑制 TBK1 的激活及其下游的促炎反應(yīng)，從而保護(hù)骨骼肌免受衰老的影響。
中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員為論文共同通訊作者。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院趙倩副研究員、經(jīng)瑛助理研究員、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生蔣曉鈺和北京大學(xué)第三醫(yī)院張辛主任醫(yī)師為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01235-8
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