自免每一個適應癥的市場潛力，都值得被重視。
其中重癥肌無力治療藥物市場正在快速成長，Argenx的主打單品艾加莫德首個獲批適應癥正是重癥肌無力（2021年12月美國獲批），如今2024年超過22億美元的銷售額。
如今，國內一家老牌biotech的老牌主打單品將迎來相關的重要催化——據榮昌生物公告，泰它西普將會在美國神經病學會年會（AAN）上公布重癥肌無力國內III期數據。
AAN年會是世界上規(guī)模最大的神經科學盛會之一，而泰它西普的國內三期數據以口頭報告的形式在大會上呈現(xiàn)，顯然也代表了數據結果的優(yōu)異性，而這一數據，也為泰它西普未來的出海交易增加了更多份量。
榮昌生物的市值一度被現(xiàn)金流的陰霾打到很低的位置，長期的低估下，快速的反轉有望到來。
01
重癥肌無力與相關市場
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）主要是由乙酰膽堿受體抗體介導的一種獲得性神經-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的器官特異性自身免疫性疾病。簡單來說，它的患病原因歸根結底與免疫功能紊亂：大約85%的MG由針對乙酰膽堿受體（AChR）抗體所致，AChR抗體以高親和力與運動終板結合，通過補體激活、AChR受體交聯(lián)或乙酰膽堿結合位點的直接阻斷導致AChR功能障礙或喪失，從而引起信號轉導受損和肌肉無力。
更加詳細的機制闡述如下圖所示：乙酰膽堿受體(AChR) 重癥肌無力的終板病理有三種機制：1) 抗體與 AChR 結合并激活補體，導致局灶性終板溶解；2) 抗體交聯(lián)相鄰的 AChR，導致內化和降解；3) 抗體直接與乙酰膽堿 (ACh) 結合位點結合，阻斷 ACh 的進入。
（圖片來源：Current Treatment, Emerging Translational Therapies, and New Therapeutic Targets for Autoimmune Myasthenia Gravis）
當然，后面隨著更加深入的研究發(fā)現(xiàn)，不止乙酰膽堿受體抗體參與發(fā)病，其發(fā)病還與其它幾種抗體相關。而歸根結底，重癥肌無力的發(fā)病就是某幾種抗體在體內的含量上升導致的。
對于自免類型疾病，傳統(tǒng)的治療方法自然是糖皮質激素，此外，由于重癥肌無力與乙酰膽堿受體有關，還可以通過乙酰膽堿酯酶抑制劑來增加乙酰膽堿的水平。但到了之后的靶向藥大分子時代，一切都似乎有了更好的選擇。
近年來，以其成名的大單品為argenx的艾加莫德，是全球首個開發(fā)及獲批的FcRn拮抗劑。FcRn是一種位于細胞膜表面的lgG抗體受體，也被稱作“新生兒”Fc受體。艾加莫德對于FcRn的親和力高于IgG的Fc片段的親和力，當艾加莫德與FcRn結合之時，致病性IgG就無法再與FcRn結合，這會使得IgG更多進入溶酶體降解，從而使自身抗體循環(huán)水平迅速降低。具體作用機制如圖所示。
（圖片來源：Efgartigimod as a novel FcRn inhibitor for autoimmune disease）
敘述完機制，再說市場，對于自免類藥物進軍重癥肌無力，艾加莫德的商業(yè)化放量就是一個非常不錯的參照。全球市場來說，艾加莫德于2021年獲批治療重癥肌無力，在2024年6月其皮下劑型獲批治療CIDP（慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經?。?/p>
從艾加莫德上市以來，每個季度的放量數據均為很好的參考，如圖所示是argenx營收的單季度數據。從2022年Q1的2100萬美元2024年Q2的4.78億美元，僅僅過去兩年時間，艾加莫德在海外單季度的放量，就已經接近5億美元。而后來有了CIDP適應癥的加持，更是使得其Q4單季度的放量超過了7億美元。其三年來的營收的復合增長率達到了134%。
（圖片來源：argenx官網PPT）
國內市場方面，艾加莫德的權益在再鼎醫(yī)藥手中，國內2023年6月30日獲批上市治療重癥肌無力，2024年11月獲批治療CIDP。因此，從2023年到2024年全年的放量大概能代表艾加莫德在中國的銷售額。
2024年，其銷售額達到了9360萬美元，換算成人民幣大約在6-7億人民幣之間，要知道，它在年初的指引才7000萬美元，大幅超過了此前的預期。而目前只是它在中國首個上市的完整年。之后還有更多的潛力值得挖掘。
國內銷售峰值方面，再鼎給艾加莫德在國內定的銷售峰值目標是10億美金——直接在國內造出一個重磅炸彈，利用國內的自免市場。
如果艾加莫德可以，那么泰它西普，是否也能從中切下一大塊蛋糕？
02
泰它西普商業(yè)化前奏曲
榮昌生物的泰它西普（RC18），是榮昌第一個上市的藥物，被視為榮昌生物扭虧為盈的重要支柱之一，如今這份期待仍然沒有變。
先介紹機制，它是一款很有特色的雙靶點融合蛋白。泰它西普是一種雙特異性融合蛋白，能夠同時結合并中和B細胞活化因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）。這兩種因子在B細胞的成熟、存活和分化中起關鍵作用——它們參與前B淋巴細胞發(fā)育為成熟B細胞，最終發(fā)育成為專職產生抗體的漿細胞的整個過程。通過阻斷BLyS和APRIL的信號通路，泰它西普能夠有效減少B細胞的數量，降低自體抗體的產生，從而減輕自身免疫反應。具體結構如下圖所示。
（圖片來源：榮昌生物官網）
泰它西普附條件批準于2021年，用于治療SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）。之后放量方面，2021年泰它西普銷售額為4730萬元，2022年進醫(yī)保，價格降低了68.34%，不過以價換量還算成功，其銷售額在2022年達到了3.3億元；再后來，僅2024年上半年，泰它西普的銷售額就達到了4.22億元。目前期待2024年全年的好消息。
榮昌生物在商業(yè)化方面靠兩條腿走路，RC18和RC48兩個單品獲批時間也相隔非常近，都在2021年上半年獲得批準，到了如今，榮昌生物2024年的銷售額達到了17.15億元，同比增長58.4%，即便坎坷和質疑之聲不斷，榮昌生物還在前行著。
03
重癥肌無力交響樂
屬于泰它西普在重癥肌無力上的交響樂，即將開始演奏。2022年，其就被CDE納入重癥肌無力的突破性治療品種，同年，它獲得美國FDA 授予的用于治療重癥肌無力 (MG) 的孤兒藥資格，可以說該給的牌面都已經拉滿。
臨床數據上，它目前也有臨床II期的track record——其臨床II期數據目前已經登載在期刊《European Journal of Neurology》（IF=5.1）上。
相關設計如下，經過排除后29名患者進入臨床，分別以1：1進行分組接受160mg和240mg泰它西普注射。在這個過程中，主要衡量的指標是QMG（量化重癥肌無力量表）評分的下降程度和重癥肌無力臨床絕 對評分的下降程度，患者基線上，160mg組患者的QMG平均評分為18.4，而240mg組患者的QMG評分為19.3，絕 對評分上分別為23.1和24.8；所有患者的乙酰膽堿受體抗體的測試均為陽性。
（圖片來源：A multicenter, randomized, open‐label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis）
最后的臨床結果如圖所示，第24周時，在QMG評分上，160mg組平均下降7.7分，而240mg組平均下降達到了9.6分；在臨床絕 對評分上，分別下降12.1和14.1分。
（圖片來源：A multicenter, randomized, open‐label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis）
臨床II期效果還算非常顯著，這是毋庸置疑的。臨床III期的主要臨床終點上可能會有變化，QMG量表會成為關鍵次要終點，主要臨床終點為重癥肌無力-日常生活活動(MG-ADL) 評分，該量表評分范圍為0-24分，評分越高，說明病情越嚴重。
這里我們可以進行幾款藥物療效的對比，近期相關的三期臨床是安進的半年一針CD19單抗——伊奈利珠單抗，它最終的MG-ADL評分下降程度來看，，在第26周時，治療組為評分變化為-4.2，而安慰劑組為-2.2。
此外，對于次要終點QMG量表來看，該單抗的表現(xiàn)不如泰它西普：QMG量表的平均變化評分為-4.3分，而且時間長達52周。從這個角度來看，泰它西普下降的分數已經非常可觀，可以給出較為樂觀的預期，并隱隱有成為Best in class的潛質。
此次公布結果的國內臨床三期臨床數據被囊括在全球多中心三期臨床研究中，2024年8月泰它西普的三期臨床在美國完成了第一例患者給藥，國內三期的成功無疑將給到海外三期成功非常大的助力，未來若海外三期順利完成，那么這款藥即便交給CSO，或許也有非?？捎^的銷售收入，但這種模式就不是低雙位數或者中位數的銷售分成了，將會是銷售額50%+的高額回報。
結語：泰它西普的重癥肌無力作為該藥的第三項適應癥已在2024年10月已經申報上市，而這一適應癥的獲批也將在未來給其商業(yè)化加速帶來極大的動力，從而加速榮昌生物的現(xiàn)金流回正進程；而更大意義在于，國內三期以大優(yōu)勢的臨床結果取得成功，將有望對海外臨床隊列帶來極大的正向影響，這個價值或許足以讓公司市值進行一次大的修復。
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