未滿(mǎn)足臨床需求遍地黃金。正如胃癌治療，近年來(lái)作為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其傳統靶向藥物存在獲益人群有限，易產(chǎn)生耐藥性等瓶頸，為了提高治療效果，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）應運而生，為晚期胃癌靶向治療提供新途徑。
2020年，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的重磅ADC產(chǎn)品Enhertu（德曲妥珠單抗，trastuzumab deruxtecan），在日本正式獲批用于治療HER2陽(yáng)性不可切除性晚期或復發(fā)性胃癌患者。并于2021年1月和7月分別獲FDA和EMA批準該適應癥。
近日，德曲妥珠單抗又傳來(lái)好消息，在針對胃癌適應癥的III期臨床中再次驚艷亮相。
該全球性III期臨床試驗DESTINY-Gastric04，旨在評估在接受含德曲妥珠單抗治療方案后疾病進(jìn)展的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉移性胃癌或胃食管交界腺癌患者中，德曲妥珠單抗與抗VEGFR-2抗體ramucirumab及紫杉醇的療效和安全性。
結果顯示，德曲妥珠單抗在二線(xiàn)治療中，與活性對照相比，在總生存期（OS）這一主要終點(diǎn)達到了統計學(xué)顯著(zhù)和具有臨床意義的改善。在預定的中期分析時(shí)，獨立數據監查委員會(huì )基于德曲妥珠單抗的積極療效，建議提前揭盲該試驗。
德曲妥珠單抗是首個(gè)在隨機III期臨床試驗中，作為二線(xiàn)療法顯著(zhù)改善HER2陽(yáng)性胃癌患者總生存期的HER2靶向療法。
隨著(zhù)對胃癌發(fā)病機理及相關(guān)靶點(diǎn)研究的深入，ADC正在該領(lǐng)域做進(jìn)一步探索。目前，相應靶點(diǎn)主要聚焦在HER2、Claudin18.2、TROP2等，國內藥企均有布局。
HER2
HER2是胃癌領(lǐng)域研究較為成熟的靶點(diǎn)。除德曲妥珠單抗外，國內榮昌生物的維迪西妥單抗是首個(gè)獲批的國產(chǎn)HER2 ADC，第一個(gè)獲批的適應癥就是胃癌。
維迪西妥單抗在三線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性胃癌患者的中位OS達到7.9個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）為 4.1個(gè)月、客觀(guān)緩解率（ORR）為24.8%，其結果在三線(xiàn)治療方案中較為出色。2022年，該藥正式納入《CSCO胃癌診療指南》，推薦用于HER2 陽(yáng)性（IHC 2+/3+）晚期胃癌三線(xiàn)治療。維迪西妥單抗重新定義了胃癌HER2陽(yáng)性：由以往的IHC3+或FISH陽(yáng)性拓展到IHC 2+/3+。
在研產(chǎn)品方面，國內啟德醫藥的 GQ1005、信達生物的IBI354、復星醫藥的FS-1502等也在HER2陽(yáng)性晚期胃癌經(jīng)治患者中展現了令人期待的抗腫瘤療效。
啟德醫藥的GQ1005基于公司獨創(chuàng )的酶促定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)（iLDC）開(kāi)發(fā)而來(lái)，其有效載荷采用了啟德醫藥自主開(kāi)發(fā)的新型拓撲異構酶抑制劑，旁觀(guān)者殺傷作用更為強大，同時(shí)結合獨特的連接子設計，穩定性更好，實(shí)現了療效和安全性的全面平衡。
信達生物的IBI354基于公司特有的ADC linker-payload NT3技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)而來(lái)。IBI354藥物抗體比（DAR）值為8，能夠攜帶更多的毒素載荷到達腫瘤細胞；其毒素小分子有很強的細胞膜滲透能力，展現出更好的旁觀(guān)者效應；血漿中游離毒素小分子濃度極低，帶來(lái)更低的脫靶毒性和更好的安全性。
復星醫藥的FS-1502是公司自主研發(fā)的創(chuàng )新型ADC，在單抗輕鏈末端定點(diǎn)偶聯(lián)連接子和細胞毒素MMAF，連接子的穩定性更高，能特異性的在HER2陽(yáng)性腫瘤組織中釋放毒素MMAF，特異性殺傷腫瘤細胞，減少了對正常組織的毒性。
Claudin18.2
Claudin18.2是胃癌領(lǐng)域繼HER2之后又一明星靶點(diǎn)。正常情況下，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，表達水平有限。但在惡性腫瘤發(fā)生后，腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來(lái)，成為特定治療靶點(diǎn)。
國內樂(lè )普生物/康諾亞共同開(kāi)發(fā)的CMG901 是一款靶向Claudin18.2
的 ADC，也是全球范圍內第一款進(jìn)入臨床階段的Claudin18.2 ADC。在康諾亞公布的針對晚期胃癌患者的Ⅰ期臨床研究數據顯示，在 89 例可評估的Claudin18.2陽(yáng)性胃癌患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）為 33%，疾病控制率（DCR）為70% 。
信達生物的Claudin18.2 ADC產(chǎn)品 IBI343在針對胃癌患者的I期臨床研究中，結果顯示，在Claudin18.2高表達的（≥75%腫瘤細胞中CLDN18.2染色強度≥2+）的受試者中，6mg/kg劑量組的ORR為36.7%，DCR為93.3%。在8mg/kg 劑量組，ORR達47.1%，DCR為88.2%。
IBI343已于2024年5月被NMPA納入突破性治療品種，用于至少接受過(guò)二種系統性治療的Claudin18.2表達陽(yáng)性的晚期胃/胃食管交界處腺癌（GEJ）。
石藥集團的靶向Claudin18.2的ADC SYSA1801在針對晚期胃癌的I期臨床研究中，17例可評估療效的胃癌患者中，ORR為47.1%，DCR達到64.7%。
Trop-2
Trop-2 是一種 I 型跨膜糖蛋白，參與腫瘤細胞中的 Ca2+ 信號傳導。與正常組織相比，它在各種腫瘤組織中的表達量都很高，從而被認為是癌癥靶向治療的一個(gè)有前途的分子靶點(diǎn)。
科倫博泰研發(fā)的蘆康沙妥珠單抗是一款靶向TROP2的ADC 藥物，由人源化單克隆抗體 Sacituzumab和新型拓撲異構酶 I 抑制劑 T030 偶聯(lián)而成，DAR為7.4。在既往接受過(guò)治療的不可手術(shù)切除的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者的II期臨床研究中，在48例可評估患者中，ORR為22.0%，DCR為80.5%。
2022年5月，科倫博泰已與默沙東簽署合作協(xié)議，授予后者在大中華區以外的所有地區開(kāi)發(fā)、使用、制造及商業(yè)化蘆康沙妥珠單抗的獨家權利，交易總金額近 14 億美元。
近兩年來(lái)，已有多種國產(chǎn)ADC藥物在晚期胃癌經(jīng)治患者中展現了令人期待的抗腫瘤療效，鑒于A(yíng)DC單藥在胃癌二線(xiàn)、三線(xiàn)治療中展現出良好的有效率，研究者們已不滿(mǎn)足于現狀，開(kāi)始積極探索其耐藥后的研究方向，如ADC聯(lián)合免疫治療等已成為下一步探索的方向。
參考來(lái)源：
1. Abdollahpour-Alitappeh M et al. Antibody-drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes. J Cell Physiol 2019, 234:5628-42.
2. Lasithiotakis K, Antoniou SA, Antoniou GA, Kaklamanos I, Zoras O. Gastrectomy for stage IV gastric cancer. a systematic review and meta-analysis. Anticancer Res. May 2014;34(5):2079-85.
3. Chan WL, Lam KO, So TH, et al. Third-line systemic treatment in advanced/metastatic gastric cancer: a comprehensive review. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919859990.
4. Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.
5. Targeted therapy and immunotherapy for gastric cancer: rational strategies, novel advancements, challenges, and future perspectives. Mol Med.2025 Feb 8;31(1):52.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
