在微觀世界的生存博弈中，噬菌體（專門感染細(xì)菌的病毒）與宿主（細(xì)菌）的對抗堪稱進(jìn)化史上的經(jīng)典戰(zhàn)爭。近年來發(fā)現(xiàn)的 ?KZ 類巨型噬菌體（基因組超過20萬堿基對），更是將這場病毒-細(xì)菌“軍備競賽”推向新的維度：
核級防御：這類噬菌體感染后會構(gòu)建類似細(xì)胞核的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，將自身基因組嚴(yán)密保護(hù)；
早期安全屋：在感染初期形成脂質(zhì)囊泡，保護(hù)病毒基因進(jìn)行早期轉(zhuǎn)錄；
多重免疫逃逸：對傳統(tǒng)的 CRISPR 系統(tǒng)等防御機(jī)制幾乎完全免疫。
面對這種“銅墻鐵壁”般的防御體系，宿主細(xì)菌究竟是如何對抗這種超級入侵者的？讓科學(xué)家們困惑多年。
2025年3月19日，加州大學(xué)舊金山分校 Joseph Bondy-Denomy 副教授、北京化工大學(xué)馮越教授團(tuán)隊(duì)合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Jumbo phage killer immune system targets early infection of nucleus-forming phages 的研究論文。論文第一作者兼共同通訊作者李玉萍博士現(xiàn)為瑞士巴塞爾大學(xué)終身教軌助理教授。
該研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌中首個(gè)針對巨型噬菌體（jumbo phage）的防御系統(tǒng)——jumbo phage killer（簡稱為Juk），并揭示了其工作機(jī)制，為細(xì)菌抗巨型噬菌體系統(tǒng)研究提供了新方向。
李玉萍博士，2011年本科畢業(yè)于華中科技大學(xué)，2019年博士畢業(yè)于斯坦福大學(xué)，此后在加州大學(xué)舊金山分校進(jìn)行博士后研究工作，2024年10月加入瑞士巴塞爾大學(xué)，任終身教軌助理教授。李玉萍博士獲得了瑞士國家科學(xué)基金（SNSF）資助，用于探索噬菌體-細(xì)菌互作，以開發(fā)下一代噬菌體療法。
Juk 系統(tǒng)：細(xì)菌的精準(zhǔn)防御系統(tǒng)
研究團(tuán)隊(duì)通過對銅綠假單胞菌 PA14 菌株的基因篩查，意外發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)關(guān)鍵基因——jukA 和 jukB。這套系統(tǒng)展現(xiàn)出令人驚嘆的防御特性：
● 精準(zhǔn)識別：只攻擊 ?KZ 家族噬菌體，對 25 種其他噬菌體“視而不見”；
● 非自殺防御：清除入侵噬菌體后，細(xì)菌能繼續(xù)正常分裂（與傳統(tǒng)自殺式防御截然不同）；
● 高效攔截：在感染后 5 分鐘內(nèi)即可瓦解噬菌體的防御體系。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，裝備 Juk 系統(tǒng)的細(xì)菌在遭遇噬菌體攻擊時(shí)，防御成功率提升超過百萬倍。
Juk 如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊？
通過熒光標(biāo)記和超高分辨率成像，研究團(tuán)隊(duì)揭開了 Juk 系統(tǒng)的分子機(jī)制：
1、雷達(dá)鎖定：JukA 蛋白如同預(yù)警雷達(dá)，通過識別噬菌體早期分泌的 gp241 蛋白，準(zhǔn)確定位感染部位；
2、導(dǎo) 彈部署：JukB 效應(yīng)蛋白被招募至感染位點(diǎn)，組裝成四聚體“穿 甲彈”；
3、精確打擊：JukB 在噬菌體的脂質(zhì)囊泡上打孔，暴露其遺傳物質(zhì)給宿主核酸酶；
4、清除殘?。罕黄茐牡氖删w基因組在 15 分鐘內(nèi)被降解殆盡。
有趣的是，gp241 蛋白自帶“定位器”——其跨膜結(jié)構(gòu)域幫助 Juk 系統(tǒng)精準(zhǔn)鎖定感染部位，而可溶性結(jié)構(gòu)域則作為激活信號。
跨物種的防御網(wǎng)絡(luò)：Juk系統(tǒng)的進(jìn)化智慧
對 5300 多個(gè)微生物基因組的分析顯示，Juk 系統(tǒng)展現(xiàn)出驚人的進(jìn)化適應(yīng)性：
模塊化設(shè)計(jì)：核心傳感器 JukA 可搭配不同效應(yīng)器（磷脂酶、核酸酶等），形成多樣化防御組合；
廣泛分布：在變形菌門、藍(lán)細(xì)菌等 21% 的已測序細(xì)菌中存在；
協(xié)同防御：常與其他免疫系統(tǒng)（如限制修飾系統(tǒng)）形成防御矩陣。
例如在熒光假單胞菌中，JukA 與磷脂酶融合形成“二合一”武器，通過分解噬菌體囊泡膜脂質(zhì)實(shí)現(xiàn)防御。
新型抗菌療法的曙光
這項(xiàng)突破不僅改寫了對宿主-噬菌體互作的認(rèn)知，更為解決抗生素耐藥危機(jī)提供新思路：
1、精準(zhǔn)抗菌：利用 Juk 系統(tǒng)的特異性，開發(fā)針對耐藥菌的噬菌體療法；
2、智能工程：將 Juk 元件植入益生菌，構(gòu)建“活體抗菌劑”；
3、分子藍(lán)圖：JukB 的孔道形成機(jī)制為新型抗菌肽設(shè)計(jì)提供模板。
將 Juk 系統(tǒng)與現(xiàn)有抗菌策略結(jié)合，未來或可打造針對超級細(xì)菌的“定向精準(zhǔn)打擊系統(tǒng)”，為解決當(dāng)前的抗生素耐藥危機(jī)帶來新思路。
李玉萍博士為論文第一作者（現(xiàn)為瑞士巴塞爾大學(xué)助理教授），北京化工大學(xué)碩士研究生關(guān)琳琳為論文第二作者，北京化工大學(xué)馮越教授、加州大學(xué)舊金山分校 Joseph Bondy-Denomy 教授及李玉萍博士為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00258-2
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