肥胖已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤其在中年人群（30-49歲）中，其發(fā)病率呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)。更為嚴(yán)峻的是，中年肥胖患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他年齡段的肥胖人群。盡管這些臨床觀察結(jié)果已引起廣泛關(guān)注，但中年人群對(duì)肥胖的易感性及其背后的分子機(jī)制仍亟待探索。
近日，華中科技大學(xué)王從義教授、成都市第三人民醫(yī)院劉雁軍教授及山西白求恩醫(yī)院劉師偉教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Adipose progenitor cell-derived extracellular vesicles suppress macrophage M1 program to alleviate midlife obesity 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪祖細(xì)胞（APC）來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（EV）通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞 M1 極化，減輕中年肥胖。
該研究首先發(fā)現(xiàn)，中年小鼠在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)下更容易發(fā)生肥胖，且其白色脂肪組織（WAT）中的脂肪祖細(xì)胞功能顯著下降。進(jìn)一步聯(lián)合 RNA-seq 和單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，中年脂肪祖細(xì)胞（APC）分泌的細(xì)胞外囊泡（EV）中 miR-145-5p 含量顯著減少，導(dǎo)致這些 EV 無(wú)法有效抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）向 M1 型極化。M1 型巨噬細(xì)胞的增加進(jìn)一步加劇了脂肪組織炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗，最終導(dǎo)致肥胖發(fā)生。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探討了 miR-145 調(diào)控巨噬細(xì)胞 M1 極化的機(jī)制。通過(guò) RNA-seq 分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) miR-145 能夠顯著抑制 L-選擇素（SELL）的表達(dá)，而 SELL 是調(diào)控巨噬細(xì)胞 M1 極化的關(guān)鍵分子。SELL 通過(guò)激活 NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn) M1 巨噬細(xì)胞的極化和炎癥因子的分泌。miR-145 通過(guò)抑制 SELL 的表達(dá)，阻斷了 NF-κB 信號(hào)通路的激活，從而抑制了 M1 巨噬細(xì)胞的極化。
為了將上述發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了靶向遞送 miR-145 的陽(yáng)離子脂質(zhì)體（miR-145@tar-lip），并將其注射到中年小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，miR-145@tar-lip 能夠顯著抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）的 M1 極化，減輕脂肪組織炎癥反應(yīng)，并有效預(yù)防中年小鼠的肥胖。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了 APC 來(lái)源的 EV 在中年肥胖中的關(guān)鍵作用，還為臨床治療中年肥胖提供了新的潛在靶點(diǎn)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究不僅揭示了中年肥胖的新機(jī)制，還為臨床治療提供了新的思路。通過(guò)靶向遞送 miR-145，可以有效抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）的 M1 極化，減輕脂肪組織的炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防和治療中年肥胖。此外，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 miR-145@tar-lip 脂質(zhì)體具有高效靶向性和良好的生物相容性，為未來(lái)的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
華中科技大學(xué)王從義教授、成都市第三人民醫(yī)院劉雁軍教授、山西白求恩醫(yī)院劉師偉教授為論文共同通訊作者，華中科技大學(xué)周慶博士、高佳博士、吳國(guó)嬈博士及美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院王晨瑋博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57444-y
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