技術采用是早期藥物開發(fā)成功的關鍵驅動力，可實現更快、更高效且可擴展的流程。COVID mRNA 疫苗的快速開發(fā)例證了平臺技術、創(chuàng)新監(jiān)管策略和適應性制造方法如何加速藥物產品開發(fā)。Moderna 和 BioNTech 利用預先存在的 mRNA 平臺技術迅速調整并擴大生產，展示了模塊化和靈活生物處理系統(tǒng)的力量 ¹。這些成功為克服細胞和基因治療（CGT）的 CMC 挑戰(zhàn)提供了藍圖 —— 該領域具有復雜的制造流程、嚴格的監(jiān)管要求和個體化治療特點。

mRNA 疫苗受益于模塊化制造平臺和實時監(jiān)管互動 ²。同樣的原則可應用于 CGT，其中個性化和分散化生產模式、可擴展自動化以及質量源于設計（QbD）框架對高效開發(fā)、增強風險管理和監(jiān)管合規(guī)至關重要。然而，基于活細胞的產品、基于載體的基因療法以及高靈敏度分析方法的固有復雜性，需要強大的變更管理策略以確保合規(guī)性、可擴展性和產品質量。

加速 CMC 并推動早期技術采用的策略

利用流程模型構建平臺靈活性與可擴展性

對于小型生物技術公司，適應性平臺是促進創(chuàng)新、高效變更管理和監(jiān)管合規(guī)的關鍵。模塊化和自動化的端到端平臺可無縫集成新技術，減少流程可變性并加速開發(fā)周期 ³??。數字化在現代生物處理中發(fā)揮核心作用，優(yōu)化工作流程、增強實時監(jiān)控并提高可擴展性。實施這些靈活平臺可幫助公司應對制造復雜性，同時確保可重復性和監(jiān)管一致性。

流程模型（數學和數字代表）基于流程知識支持戰(zhàn)略決策，并推動自動化技術的采用???。在細胞治療制造中，這些模型可顯著改善流程優(yōu)化、質量控制和監(jiān)管合規(guī)性，同時降低供應鏈風險?。早期開發(fā)中利用流程模型可支持 QbD 計劃，符合工業(yè) 4.0 原則，提高效率并減少錯誤，從而簡化 CMC 和生物制造流程以滿足不斷變化的行業(yè)標準。

評估組織準備度與風險

有效的技術采用需要全面評估關鍵風險，包括制造復雜性、技術轉移挑戰(zhàn)和監(jiān)管合規(guī)性。對于自體和異體工作流程，公司必須解決載體供應限制并確保自動化的可擴展性?。此外，原材料可變性、流程可重復性和場地協(xié)調等技術轉移障礙需要主動風險管理策略以避免效率低下。

早期監(jiān)管互動對應對新興 CMC 挑戰(zhàn)至關重要，包括效力測定、產品可比性和流程標準化。結構化的風險導向方法使公司能夠識別瓶頸、優(yōu)化資源分配并在過渡到全面生產前實施應急計劃。通過整合戰(zhàn)略風險緩解和監(jiān)管前瞻性，生物技術公司可簡化技術實施、增強流程可靠性并加速商業(yè)化努力，同時遵守不斷變化的行業(yè)標準。

通過跨職能培訓增強質量控制（QC）流程

AI、自動化和數字化 QC 系統(tǒng)的采用需要涵蓋生物信息學、數據科學、監(jiān)管合規(guī)和生物工藝工程的跨職能專業(yè)知識??。公司應實施涵蓋 GMP 制造、過程分析和監(jiān)管事務的結構化培訓計劃，以彌合知識差距。

AI 驅動的預測建?？蓛?yōu)化流程，而適應性學習模型可加強實時質量控制。培訓模塊應涉及不斷演變的 CMC 趨勢、過程分析技術（PAT）支持的監(jiān)控和實時放行測試（RTRT），確保人員準備好應對流程可變性和監(jiān)管審查相關的風險?。

強化持續(xù)監(jiān)控與適應性

CMC 策略應根據實時數據、監(jiān)管更新和技術進步定期評估和更新。實施 PAT 通過實時分析促進 QbD，支持過程監(jiān)控和先進控制策略。AI 支持的 QC 系統(tǒng)增強批次一致性和偏差檢測，降低流程失敗風險。數字孿生和計算機模型進一步優(yōu)化工作流程，支持持續(xù)改進和可擴展性。

主動監(jiān)控方法確保 CGT 制造的產品穩(wěn)健性、監(jiān)管合規(guī)性和長期可持續(xù)性?。PAT 技術（如多屬性色譜（MAM）和自動采樣）的集成實現實時放行測試并增強合規(guī)性。此外，數據自動化、可視化和機器學習改善流程洞察，支持生物制藥開發(fā)中的數據驅動決策?。

將 AI 驅動的流程模型整合到 CMC 策略

AI 驅動的自動化、基于云的數據共享和實時放行策略正在改變 CMC 流程和監(jiān)管信心。然而，技術采用面臨成本限制、專業(yè)知識差距和監(jiān)管不確定性。數字化成功需要整合電子批記錄和 AI 驅動的決策支持系統(tǒng)，以實現無縫制造執(zhí)行。

基于 AI 的預測分析的先進在線過程控制確保流程一致性，而實時 PAT 可連續(xù)監(jiān)控關鍵質量屬性（CQA）¹?。應用精益六西格瑪方法（如 DMAIC（定義 - 測量 - 分析 - 改進 - 控制）方法和價值流映射）可優(yōu)化這些過渡，減少低效并改善跨職能協(xié)調。

傳統(tǒng)依賴人類專業(yè)知識和 DMAIC 等框架的精益六西格瑪，在整合 AI 后可能面臨專業(yè)角色轉變。AI 驅動的自動化可能降低員工參與度，需通過變更管理和勞動力培訓確保 AI 作為增強而非替代人類專業(yè)知識的工具 ¹²。

將先進制造過程控制與精益六西格瑪結合

通過 PAT、RTRT 和 QbD 原則實施流程自動化可確保產品質量一致并加快市場準入。然而，采用障礙（如流程可變性和勞動力適應）需要結構化變更管理。精益六西格瑪工具（包括 Kaizen 和價值流映射）可優(yōu)化在線和離線 PAT 工具（如拉曼光譜、質譜和 AI 驅動圖像分析）以實現實時質量保證。

RTRT 策略通過集成 AI 驅動的過程控制消除 QC 延遲，提高批次放行效率?；?QbD 的控制策略定義載體生產、轉導效率和最終細胞產品表征的設計空間參數，確保產品一致性和監(jiān)管合規(guī)性，同時緩解對新方法的抵觸。

提高監(jiān)管意識并加強早期互動

主動、迭代和協(xié)作的監(jiān)管策略對加速審批和確保技術順利采用至關重要。mRNA 疫苗開發(fā)經驗凸顯了與全球監(jiān)管機構（如美國 FDA 新興技術計劃、EMA 的 PRIME 和 MHRA 的 ILAP）早期互動的價值。然而，監(jiān)管不確定性常導致內部對采用新技術的猶豫。

CMC、監(jiān)管、制造和領導層之間的利益相關者協(xié)調對克服阻力至關重要。建立明確的溝通策略（包括滾動提交、實時科學咨詢會議和適應性臨床試驗方法）可確保監(jiān)管一致性，同時增強內部對新型數字化和 AI 驅動 CMC 工具的信心。通過技術采用 KPI 衡量成功可跟蹤進展，展示效率提升和合規(guī)性改善 ¹¹,¹³?¹?。

協(xié)調利益相關者以實現可擴展性：分散化與個性化制造平臺

自體 CGT 療法（如 CAR-T 細胞）需要分散化和床邊制造解決方案，但標準化工作流程和確保利益相關者支持仍具挑戰(zhàn) ¹??¹?。實現床邊生產可降低制造成本，但分散化也引發(fā)對多機構產品質量一致性的擔憂。

AuCT-Sim 是一種多尺度物流模擬框架，用于優(yōu)化自體細胞療法的制造設施和供應鏈 ¹?。結合區(qū)塊鏈和云追蹤系統(tǒng)的精益六西格瑪框架可增強個性化供應鏈的可追溯性。

利用技術平臺與持續(xù)改進

監(jiān)管機構越來越支持通過統(tǒng)一監(jiān)管框架簡化 CGT 審批的平臺技術。成功實施需要高效流程優(yōu)化和持續(xù)評估。精益六西格瑪工具（如 DMAIC 和 KPI）為這些努力提供可衡量的影響。

利用預先驗證的病毒載體和基因編輯平臺可縮短開發(fā)周期。建立主 CMC 檔案簡化基于平臺產品的監(jiān)管提交，同時應用 Kaizen 方法確保迭代改進和技術可擴展性?？焖賹徟媱潱ㄈ?Fast Track、RMAT 和突破性療法認定）在確保安全性和有效性的同時減輕監(jiān)管負擔。

規(guī)劃平衡的發(fā)展路徑

AI、自動化和數字化在生物制藥制造中的快速發(fā)展為生命科學行業(yè)帶來機遇與挑戰(zhàn)。平臺靈活性、可擴展技術和監(jiān)管互動至關重要，但克服采用阻力和解決經濟影響仍需關注。

美國需投資國內生物制造、現代化監(jiān)管路徑并培養(yǎng) AI-ready 人才以維持全球領導地位。通過早期與機構互動并利用新興技術計劃，公司可加速 CMC 采用和監(jiān)管審批。mRNA 疫苗和分散化 CGT 制造等成功案例表明，整合先進過程控制、實時 PAT 和 AI 驅動質量系統(tǒng)可提高產品一致性、合規(guī)性和可擴展性，同時確保經濟可行性。

參考文獻

Skerritt JH, Tucek-Szabo C, Sutton B, Nolan T. The Platform Technology Approach to mRNA Product Development and Regulation. Vaccines (Basel). 2024 May 11;12(5):528. doi: 10.3390/vaccines12050528. PMID: 38793779; PMCID: PMC11126020.
Surbhi   Tyagi, Vikesh  Kumar  Shukla, Sandeep   Arora, CMC and QMS Regulatory Requirements and Challenges for mRNA-based Vaccines, Current Drug Therapy; Volume 20, Issue 2, Year 2025, e020224226653. DOI: 10.2174/0115748855267031240102070325.
Richard P. Harrison, Steven Ruck, Nicholas Medcalf, Qasim A. Rafiq. Decentralized manufacturing of cell and gene therapies: Overcoming challenges and identifying opportunities, Cytotherapy, Volume 19, Issue 10, 2017, Pages 1140-1151, ISSN 1465-3249, doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.07.005.
Narayanan H, Luna MF, von Stosch M, Cruz Bournazou MN, Polotti G, Morbidelli M, Butté A, Sokolov M. Bioprocessing in the Digital Age: The Role of Process Models. Biotechnol J. 2020 Jan;15(1):e1900172. doi: 10.1002/biot.201900172. Epub 2019 Sep 23. PMID: 31486583.
Verbarendse M, Snyder R, Lakshmipathy U. Mini-review: Equipment evaluation for process scalability and readiness for current Good Manufacturing Practices in cell therapy workflows. Cytotherapy. 2023 Oct;25(10):1107-1112. doi: 10.1016/j.jcyt.2023.05.005. Epub 2023 Jun 7. PMID: 37294247.
Ball O, Robinson S, Bure K, Brindley DA, Mccall D. Bioprocessing automation in cell therapy manufacturing: Outcomes of special interest group automation workshop. Cytotherapy. 2018 Apr;20(4):592-599. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.01.005. Epub 2018 Feb 13. PMID: 29452894.
Jiang M, Severson KA, Love JC, et al.  Opportunities and challenges of real-time release testing in biopharmaceutical manufacturing. Biotechnology and Bioengineering. 2017; 114: 2445–2456. https://doi.org/10.1002/bit.26383.
Schmidt, A., Helgers, H., Lohmann, L.J., Vetter, F., Juckers, A., Mouellef, M., Zobel-Roos, S. and Strube, J. (2022), Process analytical technology as key-enabler for digital twins in continuous biomanufacturing. J Chem Technol Biotechnol, 97: 2336-2346. https://doi.org/10.1002/jctb.7008.
Wasalathanthri DP, Rehmann MS, Song Y, Gu Y, Mi L, Shao C, Chemmalil L, Lee J, Ghose S, Borys MC, Ding J, Li ZJ. Technology outlook for real-time quality attribute and process parameter monitoring in biopharmaceutical development-A review. Biotechnol Bioeng. 2020 Oct;117(10):3182-3198. doi: 10.1002/bit.27461. Epub 2020 Jul 1. PMID: 32946122.
Kardile Punam Kashinath, Lohare Rahul Sanjay, Makka Krupali Ashokbhai, Subhadeep Roy, Md Samim Sardar, Santanu Kaity. Continuous manufacturing based paradigm shift in pharmaceuticals production and current regulatory framework, Chemical Engineering Research and Design, Volume 215, 2025, Pages 1-22, ISSN 0263-8762, doi.org/10.1016/j.cherd.2025.01.003.Ahluwalia, K. M. Abernathy, Jill Beierle, Nina S. Cauchon, David Cronin, Sheetal Gaiki, A. Lennard, P. Mady, Mike McGorry, Kathleen Sugrue-Richards, Gang Xue. The Future of CMC Regulatory Submissions: Streamlining Activities Using Structured Content and Data Management. Journal of Pharmaceutical Sciences, 000,· 2021, 1-13,· doi.org/10.1016/j.xphs.2021.09.046 .
Matthias Holweg, Thomas H. Davenport, and Ken Snyder. How AI Fits into Lean Six Sigma. HBR, 2023,  https://hbr.org/2023/11/how-ai-fits-into-lean-six-sigma.
Li X, Jin S, Guo S, Yang D, Sai W, Qiu X, Zhao X, Wang L, Wang T, Li M. Platform Technology in Global Vaccine Regulation: Development, Applications, and Regulatory Strategies with Insights from China. Vaccines. 2024; 12(12):1436. https://doi.org/10.3390/vaccines12121436
Castellanos MM, Gressard H, Li X, Magagnoli C, Moriconi A, Stranges D, Strodiot L, Tello Soto M, Zwierzyna M, Campa C. CMC Strategies and Advanced Technologies for Vaccine Development to Boost Acceleration and Pandemic Preparedness. Vaccines (Basel). 2023 Jun 26;11(7):1153. doi: 10.3390/vaccines11071153. PMID: 37514969; PMCID: PMC10386492.
Shelby M., Sohal Amrik, Nand Alka Ashwini, Hutmacher Dietmar W.  A quest for stakeholder synchronization in the CAR T-cell therapy supply chain. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. Volume 12, 2024, DOI=10.3389/fbioe.2024.1413688.
Shah Manan , Krull Ashley , Odonnell Lynn , de Lima Marcos J. , Bezerra Evandro. Promises and challenges of a decentralized CAR T-cell manufacturing model. Frontiers in Transplantation. Volume 2, 2023, DOI=10.3389/frtra.2023.1238535.
Wang K, Liu Y, Li J, Wang B, Bishop R, White C, Das A, Levine AD, Ho L, Levine BL, Fesnak AD. A multiscale simulation framework for the manufacturing facility and supply chain of autologous cell therapies. Cytotherapy. 2019 Oct;21(10):1081-1093. doi: 10.1016/j.jcyt.2019.07.002. Epub 2019 Aug 21. PMID: 31445816.
Wang K, Liu Y, Li J, Wang B, Bishop R, White C, Das A, Levine AD, Ho L, Levine BL, Fesnak AD. A multiscale simulation framework for the manufacturing facility and supply chain of autologous cell therapies. Cytotherapy. 2019 Oct;21(10):1081-1093. doi: 10.1016/j.jcyt.2019.07.002. Epub 2019 Aug 21. PMID: 31445816.