美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)即將于4月啟幕，3月末公開的會(huì)議摘要顯示，中國創(chuàng)新藥數(shù)量首次突破200款，其中抗體偶聯(lián)藥物（ADC）占比近半，靶向消化道腫瘤的CDH17更以11項(xiàng)ADC研究成為最熱門的“新星”。從華東醫(yī)藥、先聲藥業(yè)到樂普生物，十余家藥企競相布局，去年遞表港交所的維立志博以“TCE+ADC雙賽道”策略率先突圍。這場圍繞CDH17的競速，是否預(yù)示著中國藥企終于撕掉“me-too”標(biāo)簽，在全球抗癌藥物研發(fā)的深水區(qū)搶占了戰(zhàn)略高地？
從冷門到頂流
CDH17（鈣黏蛋白17）并非新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，但其從“冷門”到“頂流”的躍升，源于臨床需求迫切性與靶點(diǎn)生物學(xué)特性的雙重驅(qū)動(dòng)。
未被滿足的臨床需求是中國藥企聚焦CDH17的核心動(dòng)因。中國是全球消化道腫瘤負(fù)擔(dān)最重的國家之一，胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等疾病每年新發(fā)病例超百萬，而傳統(tǒng)化療和靶向治療的療效瓶頸顯著。如HER2陽性胃癌患者僅占約20%，Claudin18.2靶向藥的覆蓋范圍亦有限。CDH17的獨(dú)特之處在于，其在70%-80%的胃癌、胰腺癌及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)，而在正常組織中僅局限于腸道黏膜的緊密連接處，幾乎不與血液循環(huán)接觸，顯著降低了脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。
靶點(diǎn)機(jī)制的“多面性”進(jìn)一步鞏固了CDH17的地位。CDH17不僅是細(xì)胞粘附分子，更參與調(diào)控Wnt/β-catenin、NF-κB等關(guān)鍵信號(hào)通路，直接影響腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和耐藥性。2022年《Nature Cancer》的一項(xiàng)研究首次證實(shí)，CDH17可作為CAR-T療法的理想靶點(diǎn)，其暴露于腫瘤細(xì)胞表面但隱藏于正常細(xì)胞中的特性，為精準(zhǔn)治療提供了天然優(yōu)勢(shì)。這一發(fā)現(xiàn)直接點(diǎn)燃了藥企的研發(fā)熱情，從ADC、雙抗到CAR-T，CDH17的療法矩陣迅速成型。
CDH17的差異化突圍
在此次AACR披露的11項(xiàng)CDH17 ADC研究中，中國藥企的研發(fā)策略呈現(xiàn)顯著差異化，核心技術(shù)突破成為關(guān)鍵勝負(fù)手。
ADC技術(shù)迭代是競爭的核心領(lǐng)域。維立志博的“TCE+ADC”雙殺模式備受關(guān)注，其靶向CDH17的LBL-054-ADC采用自主開發(fā)的Linker-payload技術(shù)平臺(tái)，DAR值精準(zhǔn)控制在6（非傳統(tǒng)8），平衡療效與安全性。通過去除抗體Fc功能減少免疫毒性，并搭載高活性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退。普眾發(fā)現(xiàn)的AMT-676則通過“疏水屏蔽”連接子技術(shù)延長藥物作用時(shí)間，克服耐藥性，其臨床I期試驗(yàn)已在澳大利亞啟動(dòng)。親合力生物的雙毒素ADC則采用TMEA連接子技術(shù)，同時(shí)搭載兩種毒素（如HER2-ISAC和EGFR&TROP2雙靶點(diǎn)），在靈長類動(dòng)物中展現(xiàn)優(yōu)異安全性，且治愈小鼠后產(chǎn)生免疫記憶效應(yīng)。
雙抗與TCE的協(xié)同布局為實(shí)體瘤治療開辟新路徑。維立志博的靶向CDH17×CD3雙特異性抗體LBL-054-CD3，通過LeadsBody?平臺(tái)調(diào)控T細(xì)胞激活強(qiáng)度，減少細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)，臨床前數(shù)據(jù)顯示其對(duì)CDH17陰性細(xì)胞無殺傷作用。類似策略的還有Arbele公司的ARB202（CDH17×CD3雙抗），其差異化的親和力設(shè)計(jì)已通過I期安全性驗(yàn)證，初步數(shù)據(jù)顯示耐受性Cmax高達(dá)150ng/ml，未出現(xiàn)顯著脫靶毒性。
全球化合作與授權(quán)出海標(biāo)志著中國藥企的國際化能力提升。樂普生物與ArriVent就CDH17 ADC藥物MRG007達(dá)成11.6億美元里程碑協(xié)議，首付款達(dá)4700萬美元。不僅體現(xiàn)國產(chǎn)ADC的國際化認(rèn)可，更揭示中國藥企從“技術(shù)輸出”向“平臺(tái)授權(quán)”的升級(jí)——通過自主技術(shù)平臺(tái)（如樂普的CDH17靶點(diǎn)篩選、維立志博的Linker設(shè)計(jì)）占據(jù)價(jià)值鏈上游。
CDH17賽道的挑戰(zhàn)與未來
盡管CDH17研發(fā)如火如荼，但同質(zhì)化競爭與臨床轉(zhuǎn)化難題仍需警惕。
臨床進(jìn)展與差異化壁壘是目前的主要矛盾。全球CDH17藥物均處于早期階段：ADC領(lǐng)域的維立志博LBL-054-ADC、樂普MRG007等仍處于臨床前研究階段；雙抗領(lǐng)域的Arbele ARB202進(jìn)入I期；CAR-T領(lǐng)域的Chimeric CHM-2101獲FDA IND批準(zhǔn)。差異化核心在于技術(shù)平臺(tái)與適應(yīng)癥選擇，如勃林格殷格翰的BI905711（CDH17×TRAILR2雙抗）通過誘導(dǎo)凋亡通路，在結(jié)直腸癌模型中療效較傳統(tǒng)藥物提升千倍，安全性良好。
臨床轉(zhuǎn)化的“三道坎”亟待突破。首先是靶點(diǎn)驗(yàn)證：CDH17在腫瘤中的具體機(jī)制尚未完全闡明，需更多臨床數(shù)據(jù)支持。其次是安全性：盡管正常組織表達(dá)低，但腸道黏膜的潛在毒性仍需關(guān)注，例如CAR-T療法雖未在小鼠模型中損傷正常組織，但人類腸道結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性可能帶來意外風(fēng)險(xiǎn)。最后是耐藥性：ADC的旁觀者效應(yīng)可能加速耐藥突變，雙毒素或組合療法或是出路。
從CDH17靶點(diǎn)熱門看中國創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢(shì)：
中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在經(jīng)歷從跟隨式創(chuàng)新到源頭創(chuàng)新的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。在靶點(diǎn)選擇方面，以往國內(nèi)企業(yè)多聚焦于PD-1、HER2等成熟靶點(diǎn)進(jìn)行快速跟進(jìn)，而在CDH17靶點(diǎn)的全球競爭中，以維立志博、親合力生物為代表的企業(yè)依托自主研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，在Linker分子設(shè)計(jì)、雙毒素載荷等關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)突破。特別是親合力生物開發(fā)的雙毒素抗體偶聯(lián)藥物，憑借其獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)機(jī)制，目前全球范圍內(nèi)尚未有同類產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，這種創(chuàng)新模式有望為新一代ADC藥物建立技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
在國際化布局層面，中國藥企正從單一產(chǎn)品出口向技術(shù)平臺(tái)輸出升級(jí)。樂普生物與ArriVent達(dá)成戰(zhàn)略合作，普眾發(fā)現(xiàn)向昂闊醫(yī)藥授權(quán)CDH6 ADC技術(shù)，都充分驗(yàn)證了中國在ADC技術(shù)平臺(tái)領(lǐng)域的國際競爭力。行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2030年，中國ADC市場規(guī)模有望達(dá)到662億元，占全球市場份額超過30%，技術(shù)輸出將成為重要增長引擎。
適應(yīng)癥開發(fā)策略呈現(xiàn)精準(zhǔn)化趨勢(shì)?；谙滥[瘤高發(fā)且治療選擇有限的現(xiàn)狀，CDH17靶點(diǎn)開發(fā)同時(shí)具備社會(huì)價(jià)值與商業(yè)潛力。與此同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等企業(yè)通過將ADC藥物適應(yīng)癥拓展至乳腺癌、鼻咽癌等疾病領(lǐng)域，逐步構(gòu)建起多靶點(diǎn)覆蓋、廣譜抗腫瘤的治療矩陣，形成差異化的臨床開發(fā)路徑。
結(jié)語
CDH17靶點(diǎn)的角逐，是中國藥企從“量變”到“質(zhì)變”的縮影，這種轉(zhuǎn)變?cè)谫Y本市場上得到共振。2025年第一季度，中國生物科技股中ADC概念板塊平均漲幅達(dá)38%，遠(yuǎn)超納斯達(dá)克生物科技指數(shù)，高盛在最新研報(bào)中將中國ADC技術(shù)平臺(tái)估值模型從“產(chǎn)品管線估值”調(diào)整為“技術(shù)平臺(tái)溢價(jià)”。未來，隨著首 款CDH17藥物的上市，中國創(chuàng)新藥或?qū)⒃谌蚩拱┦飞蠈懴聺饽夭实囊还P。
參考資料：
[1]AACR 2025 會(huì)議摘要
[2]CDE官網(wǎng)
[3]公開資料
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