線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）是一種線粒體向細(xì)胞核的逆向信號(hào)通路，它在應(yīng)對(duì)壓力時(shí)促進(jìn)線粒體功能的維持，在秀麗隱桿線蟲的壽命延長(zhǎng)中發(fā)揮著重要作用。然而，它在哺乳動(dòng)物中的作用，包括其對(duì)發(fā)育或細(xì)胞命運(yùn)決定的貢獻(xiàn)，在很大程度上未被探索。
2025年4月9 日，劉興國/應(yīng)仲富團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming 的研究論文。
該研究揭示了 UPRmt 在多能干細(xì)胞命運(yùn)中通過 c-Jun 調(diào)控組蛋白乙酰化，進(jìn)而影響 MET 的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET）。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了線粒體反向調(diào)控細(xì)胞核并調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的研究領(lǐng)域。此外，該研究還證明了 UPRmt 通過增強(qiáng)EMT促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的體細(xì)胞重編程過程中，瞬時(shí)的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）會(huì)被激活。在多能性獲得的早期階段，研究團(tuán)隊(duì)觀察到一種依賴于 c-Myc 的線粒體蛋白水解的短暫減少，同時(shí)伴有 UPRmt 的激活。UPRmt 通過 c-Jun 抑制間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET），從而阻礙多能性的獲得。
從機(jī)制上來說，c-Jun 增強(qiáng)乙酰輔酶 A 代謝酶的表達(dá)并降低乙酰輔酶 A 水平，從而影響 H3K9Ac 的水平，將線粒體信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)以及細(xì)胞命運(yùn)決定聯(lián)系起來。c-Jun 還會(huì)降低 MET 基因上 H3K9Ac 的占有率，從而進(jìn)一步抑制 MET。
這些研究結(jié)果揭示了線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）調(diào)節(jié)的間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）在多能干細(xì)胞可塑性中的關(guān)鍵作用。此外，還證明了 UPRmt 通過增強(qiáng) EMT 促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。
鑒于 EMT 在腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，這些關(guān)于 UPR mt 與 EMT 之間聯(lián)系的研究結(jié)果具有重要的病理學(xué)意義，并揭示了腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。
Nature Metabolism 期刊同期發(fā)表了題為：UPRmt controls the mesenchymal-to-epithelial transition 的新聞與觀點(diǎn)文章。
文章指出，線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）是一種在細(xì)胞經(jīng)歷線粒體應(yīng)激時(shí)被激活的轉(zhuǎn)錄程序，有助于恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并提高應(yīng)激抵抗能力。劉興國/應(yīng)仲富團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究揭示，UPRmt 在獲得多能性期間控制著間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01261-6c
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01260-7
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