在原核生物中，DNA 以三種形式發(fā)生甲基化修飾：N6-甲基腺嘌呤（6mA）、N4-甲基胞嘧啶（4mC）以及 5-甲基胞嘧啶（5mC）。這些 DNA 甲基化修飾雖然比例相對較低，但發(fā)揮著一系列關(guān)鍵作用，包括宿主基因組防御和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
在真核生物中，目前僅發(fā)現(xiàn) 5mC 在基因組上廣泛分布，6mA 在單細(xì)胞生物中有零星分布，而 4mC 是否存在仍是個謎。
2025年4月9日，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所馮小琦團(tuán)隊（James Walker、張靜懿、劉亞林、許淑娟為論文共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Extensive N4 Cytosine Methylation is Essential for Marchantia Sperm Function 的研究論文。
該研究首次證明了 4mC 在真核生物中的存在，并闡明了在精子成熟階段基因組中發(fā)生了廣泛的 4mC 修飾，這對于精子的發(fā)育與功能至關(guān)重要。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，真核生物地錢（Marchantia polymorpha）的精子發(fā)生過程涉及兩波大規(guī)模的 DNA 甲基化重編程。第一波，5mC 從轉(zhuǎn)座子擴(kuò)展至整個基因組；第二波，4mC 特異性發(fā)生在基因區(qū)域（genic region），覆蓋超過 50% 的 CG 位點。
4mC 需要一種甲基轉(zhuǎn)移酶（MpDN4MT1a），該酶在精子發(fā)生后期特異性表達(dá)。敲除 MpDN4MT1a 基因會改變精子的轉(zhuǎn)錄組，導(dǎo)致精子游動和生育缺陷，并損害受精后的發(fā)育。
這些研究結(jié)果揭示了真核生物中廣泛存在 4mC 修飾，鑒定出一個真核生物甲基轉(zhuǎn)移酶家族，并闡明了 4mC 在生殖發(fā)育中的生物學(xué)功能，從而擴(kuò)展了真核生物 DNA 功能性修飾的范圍。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 在地錢精子發(fā)生過程中會發(fā)生廣泛的 5mC 重編程；
● 在地錢的精子中，4mC 在 CG 位點上廣泛存在；
● 4mC 需要一種在精子發(fā)生晚期特異性表達(dá)的甲基轉(zhuǎn)移酶；
● 4mC 調(diào)控精子的 mRNA 含量、活力和生育能力。
總的來說，該研究首次證實了 4mC 在真核生物中的存在，揭示了在地錢精子成熟過程中基因組范圍內(nèi)編碼區(qū)的大規(guī)模 4mC 修飾，保障了精子的正常發(fā)育和正常功能，對精子命運(yùn)的重要決定性，發(fā)現(xiàn)并鑒定了負(fù)責(zé) 4mC 修飾的真核 4mC 甲基轉(zhuǎn)移酶——MpDN4MT1a。
該研究拓展了我們對于真核生物表觀遺傳學(xué)的認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)了參與生殖發(fā)育過程至關(guān)重要的表觀遺傳學(xué)新修飾，開創(chuàng)了 4mC 在真核生物中功能的研究新方向，拓展了表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的邊界。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00287-9
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