免疫系統(tǒng)能夠通過代謝重編程靈活應對內外環(huán)境的壓力與刺激。巨噬細胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在執(zhí)行免疫功能時高度依賴特定的代謝重編程。盡管越來越多的研究提示某些代謝改變可能會影響巨噬細胞的功能，盡管最近發(fā)現某些代謝途徑的改變可影響巨噬細胞的功能，但代謝重塑的實現和調節(jié)機制（決定巨噬細胞的干擾素應答）在很大程度上仍未探索。
2025年4月18日，清華大學江鵬團隊在 Nature Microbiology 期刊發(fā)表了題為：Metabolic remodelling produces fumarate via the aspartate–argininosuccinate shunt in macrophages as an antiviral defence 的研究論文。
巨噬細胞在應對各種刺激時發(fā)揮效應功能的基礎是代謝重塑，但其中涉及的機制尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，病毒感染引發(fā)的炎癥刺激會導致巨噬細胞中的尿素循環(huán)和三羧酸循環(huán)代謝發(fā)生協同重編程，從而形成一個被稱為天冬氨酸–精氨基代琥珀酸（Aspartate–Argininosuccinate，AAS）旁路的閉環(huán)代謝通路。
通過 RNA 測序、無偏代謝組學和穩(wěn)定同位素示蹤，研究團隊發(fā)現，該旁路由胞質中的精氨基代琥珀酸合成酶（ASS1）驅動，進而促進延胡索酸（fumarate）生成，并增強炎癥信號傳導。進一步功能實驗表明，敲除 ASS1 會顯著降低細胞內延胡索酸水平，抑制干擾素-β（IFN-β）的表達，并削弱線粒體呼吸功能。
值得注意的是，病毒感染或外源性補充延胡索酸酯可通過促進線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）琥珀酸化，激活視黃酸誘導基因-I樣受體（RIG-I-like receptor）信號通路，從而增強 IFN-β 的生成。除了水皰性口炎病毒（VSV）外，仙臺病毒和甲型流感病毒也能產生這些作用。此外，感染埃博拉病毒的患者體內 ASS1 表達增加，而 ASS1 缺陷型小鼠在感染水皰性口炎病毒時，其巨噬細胞的干擾素反應受到抑制。
總的來說，該研究揭示了早期病毒感染誘導的由 ASS1 驅動的 AAS 旁路是巨噬細胞中延胡索酸的重要來源，明確了其在調控抗病毒先天免疫中的關鍵作用，為代謝干預調節(jié)免疫功能提供了潛在靶點。
病毒感染誘導的代謝重編程合成延胡索酸提高抗病毒天然免疫反應
清華大學生命學院博士后夏文君、毛優(yōu)翔和2023級博士研究生夏子言為論文共同第一作者，江鵬副教授為通訊作者。此外，該研究還得到了王海峰副教授（清華大學）、程功教授（清華大學）、張從剛副教授（清華大學）、游富平研究員（北京大學）的大力支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41564-025-01985-x
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